2.Хронический атрофический гастрит занимает 3/4 в структуре всех предраковых заболеваний в силу своей чрезвычайной распространенности. Однако далеко не всякий гастрит и далеко не каждый рак генетически связаны между собой. Установлено, что кишечный тип рака желудка имеет определенную эпидемиологическую связь
схроническим гастритом. Рак диффузного типа эпидемиологической связи с гастритом не имеет. Частота аутоиммунного и хеликобактерного гастритов оказалась выше ожидаемой при всех типах рака желудка и, особенно, — при кишечном типе рака. При диффузном типе рака такой корреляции нет. В то же время сам характер гастрита имеет одну особенность — степень атрофии обычно выражена значительно, т.е. к предраковым состояниям относят тяжелый (!!) атрофический гастрит. Динамическое эндоскопическое исследование показало, что рак желудка развивается у 10% больных с тяжелым атрофическим гастритом. В то же время у больных раком желудка хронический гастрит вне опухоли обнаруживают только в 1/3 случаев. Поэтому эпидемиологическое значение хронического гастрита как предрака может быть ограниченным.
В последней международной классификации гастритов выделен еще один вариант — мультифокальный гастрит, при котором поражается область угла желудка, малая кривизна и интермедиарная зона. Местные вначале очаги воспаления впоследствии сливаются и захватывают тело и антральный отдел. Этот тип гастрита преобладает в зонах высокого риска развития рака (Колумбия, Новый Орлеан).
Особая форма гастрита развивается у больных, перенесших различные операции на желудке (по поводу полипоза, язвы и т.д., но не рака). Культя желудка характеризуется тем, что в ней создаются условия для нарушения эвакуаторных процессов и длительного забрасывания желчи вместе с панкреатическим содержимым, что ведет за собой стойкое и необратимое снижение кислотности желудочного сока. На фоне гипо- и ахлоргидрии создаются все условия для размножения бактериальной флоры, способствующей восстановлению и длительному пребыванию в желудке нитратов и/или нитритов, оказывающих мутагенное действие. Однако оказалось, что предраковые изменения в культе наступают не сразу, а как минимум через 10 лет после операции: если через 10 лет после резекции желудка рак в культе развивается у 5—8,2% больных, то через 20 лет эта цифра увеличится в 6—8 раз.
3.В 3—10 раз чаще по сравнению с общей популяцией развивается рак желудка при пернициозной анемии. По сути речь идет о том же хроническом гастрите, его особенность — быстро прогрессирующий тяжелый атрофический гастрит в теле желудка.
33
4. Международное агентство по изучению рака (IARC) ВОЗ в 1994 г. отнесло инфекцию Helicobacter pylori к канцерогенам I группы. Канцерогенами I группы IARC cчитает факторы внешней среды, в отношении которых имеются достаточные доказательства канцерогенности для человека. Эпидемиологические исследования показали, что рак желудка у инфицированных Нр встречается в 4—6 раз чаще, чем у неинфицированных. Значительное снижение заболеваемости раком желудка в большинстве развитых стран коррелирует со снижением инфицированности Нр. В Японии, где смертность от рака желудка за последние 30 лет снизилась более чем вдвое и вдвое снизилась инфицированность Нр, причиной снижения инфицированности Нр считают увеличение потребления населением полиненасыщенных жиров и их эссенциальных жирных кислот, которые, как известно, ингибируют рост Нр.
Рак желудка — это результат длительного многоступенчатого и многофакторного процесса, при котором клеточные изменения обусловлены нарушениями микроокружения. Главной причиной этих нарушений в настоящее время считают Нр. Клеточное обновление в желудке происходит за счет генеративной зоны, расположенной в дне ямок. И эта зона становится мишенью для канцерогенов при наличии в желудке пилорического хеликобактера — он вмешивается в физиологическое равновесие между факторами агрессии желудочного сока и факторами защиты слизистой оболочки, усиливая первые и ослабляя вторые. В результате клеточные пролиферации становятся неуправляемыми. Клеточная репликация — непременное условие канцерогенеза — потенцирует действие всех канцерогенов. ”Хронический митогенез ведет к мутагенезу” — универсальный феномен канцерогенеза — оказался полностью применим к раку желудка в связи с таким предраковым состоянием, как инфекция Нр.
Совершенно пересмотрен взгляд на хроническую язву желудка. Долгое время полагали, что при ней очень часто развивается рак. Благодаря совершенным эндоскопическим методам удалось в динамике проследить за этими процессами. Оказалось, что частота малигнизации не превышает 1%. В то же время показано, что первич- но-язвенный рак желудка может существовать в течение многих лет, подвергаясь периодическому изъязвлению, которое приобретает все черты хронической язвы. При этом картина рака в крае язвы получается за счет разрушения желудочным соком центральной части опухоли. Все это привело к заключению, что хроническая язва имеет ”минимальное значение” как предраковое состояние, а в обзорах последних лет язва желудка даже не упоминается как возможный фактор риска развития рака желудка.
34
В желудке, помимо аденоматозного, встречается и гиперпластический полип, злокачественный потенциал которого равен нулю. Однако его не следует сбрасывать со счетов, так как гиперпластический полип может со временем трансформироваться в аденоматозный; кроме того, фон, на котором возникает гиперпластический полип, необычен, именно там и рекомендуется искать признаки рака.
Предраковые изменения. Больные с вышеперечисленными предраковыми состояниями, или болезнями, ставятся на учет и оказываются в группе повышенного риска развития рака желудка только в том случае, если при наличии предракового состояния (болезни) у них гистологически выявляются предраковые изменения, к которым до последнего времени относили, согласно регламентации координационного Комитета экспертов ВОЗ, только одно — тяжелую дисплазию эпителия желудка. В последнее время к числу предраковых изменений желудка отнесли кишечную метаплазию эпителия. Однако процесс этот неоднозначен прежде всего потому, что встречается довольно часто, особенно у пожилых, а у лиц старше 70 лет — в 100%. Кишечная метаплазия бывает полной и неполной, тонкокишечной
итолстокишечной. Только неполная, или толстокишечная, метаплазия характеризуется тем, что в ней появляются признаки клеточной атипии, свойственные дисплазии. После этого уточнения можно заключить: к предраковым изменениям желудка относятся: 1) дисплазия желудочного эпителия; 2) дисплазия метаплазированного кишечного эпителия (неполная или толстокишечная).
Эксперты ВОЗ в 1978 г. определили дисплазию как изменения, которые выражаются клеточной атипией в толще эпителиального пласта, т.е. дана характеристика для многослойного плоского эпителия, хотя, как известно, в желудочно-кишечном тракте эпителий однослойный. При этом дисплазия для всякого эпителия была разделена по степени выраженности на слабую, умеренную и тяжелую. Со временем Международная группа по изучению рака желудка рекомендовала выделять только 2 стадии дисплазии — низкой и высокой степени.
Общепринятого определения дисплазии в настоящее время не существует. Это связано с разной оценкой самого понятия — ”предрак”, т.е. морфологические изменения, которые могут стать, а могут
ине стать опухолевыми, или это уже опухоль, но имеющая некоторые отличия от ”истинного рака”. В настоящее время по рекомендациям Международных экспертов дисплазию рассматривают как неоплазию, т.е. как опухолевый процесс. Несмотря на то, что в настоящее время имеются лишь два вида дисплазии — легкая и тяжелая,
35
диагностические трудности остались: трудно дифференцировать регенераторные изменения и легкую дисплазию; еще труднее различать тяжелую дисплазию и начальные формы рака. Известно, что в Японии, где рак желудка встречается в 10 раз чаще, чем в США, у большинства больных он диагностируется на стадии раннего рака, при котором 5-летняя выживаемость не менее 90%. В других странах ранний рак желудка диагностируют во много раз реже. Оказалось, что на Западе основным критерием рака считается инвазия собственной пластинки слизистой оболочки желудка, кишечника, пищевода (при отсутствии таковой клиницист придерживается выжидательной тактики), а в Японии — клеточный атипизм (вариабельность размеров и увеличение объема ядер, круглые ядра, наличие ядрышек, утрата полярности). Для выработки общих подходов и диагностике дисплазии и создания согласованной классификации дисплазии дважды в Падове (1998), а затем в Вене были проведены встречи патологоанатомов Японии и 12 стран Запада, известных своими работами в гастроэнтерологии. После долгих дискуссий была принята согласованная международная классификация эпителиальных неоплазий пищеварительного тракта, опубликованная в 2000 г.
В этой классификации дисплазия определена как неоплазия (неоплазма — клон клеток, отличающихся от других тканей автономным ростом и соматическими мутациями), т.е. опухоль, и как опухоль она требует соответствующего к ней отношения клиницистов. В эту согласованную классификацию вошли такие понятия, как carcinoma in situ, интрамукозная карцинома, которые ранее отвергались. И оба эти понятия вошли в 5 категорию. При наличии такого диагноза требуется срочное (!) оперативное вмешательство. Мало того, даже при обнаружении в биоптатах из желудка неинвазивной неоплазии (4-я категория) показана эндоскопическая или хирургическая резекция слизистой оболочки.
Морфогенез рака желудка. Под морфогенезом рака желудка понимают морфологию последовательных стадий или этапов развития рака от ранних предраковых поражений до распространенного рака, способного к генерализованному метастазированию. Проблема начала развития рака желудка, его канцерогенеза еще далека от решения. Предполагается генетическая связь между дисплазией эпителия, возникающей при всех вышеперечисленных предраковых состояниях желудка, и развитием рака. В пользу этого говорит общий источник развития и дисплазии, и рака желудка — область ямок и шеек желез, где происходит естественная пролиферация и последующая дифференцировка эпителия.
36
Итак, рак развивается из очагов дисплазии желудочного эпителия или эпителия метаплазированного, т.е. перестроенного по кишечному типу (толстокишечная метаплазия с клетками, секретирующими сульфомуцины).
Тяжелая дисплазия прогрессирует, и развивается сначала неинвазивный (саrcinoma in situ), а затем инвазивный рак. Развитие инфильтрирующего рака начинается с пенетрации опухолевыми клетками базальной мембраны. Этот момент можно уловить с использованием иммуногистохимических методов исследования, в частности, с использованием антител к ламинину и коллагену IV типа при микрокарциноме и внутрислизистом раке.
Гистогенез (канцерогенез) различных гистологических типов рака желудка. Для рака желудка кишечного типа характерна давно установленная последовательность: хронический атрофический гастрит → кишечная метаплазия → дисплазия рак. При раке желудка диффузного типа такая последовательность отсутствует, и он обычно развивается на фоне неатрофического (поверхностного) гастрита.
Выделяют два пути канцерогенеза. Для первого характерно первичное повреждение механизмов пролиферации и дифференцировки. Процесс этот относительно медленный и вялотекущий. Начало его — активный хронический гастрит, который через кишечную метаплазию и дисплазию завершается развитием рака кишечного типа.
Второй путь характеризуется нарушениями экспрессии или мутацией генов, ответственных за синтез белков базальной мембраны, таких как ламинин и коллаген IY типа, интегринов и протеинов zonula adherens (кадгерин, катенин). Процесс этот разворачивается сравнительно быстро и прямо ведет к формированию рака из недиспластичного шеечного эпителия. Инициирует оба эти пути канцерогенеза хеликобактерный активный гастрит, вовлекающий генеративную зону желудка.
Классификация. Клинико-анатомическая классификация рака желудка строится с учетом следующих параметров опухоли: локализации ее в желудке, характера роста, макроскопической формы
игистологического типа.
Взависимости от локализации в различных отделах желудка выделяют рак: 1) пилорического отдела; 2) малой кривизны тела с переходом на заднюю и переднюю стенки; 3) кардиального отдела желудка; 4) большой кривизны; 5) дна желудка. Если опухоль занимает больше одного из вышеуказанных отделов, рак называют субтотальным, при поражении всех отделов желудка — тотальным. Опухоль может располагаться в любом отделе желудка, но самая частая
37