Материал: М.А.Пальцев Частная пат.анатомия

которая может быть фибромой, миомой, липомой и т.п., но общепринято считать полипами только железистые (аденоматозные) полипы, т.е. аденомы, которые растут в форме полипов.

В толстой кишке выделяют 3 вида аденом: тубулярную (железистые структуры имеют форму вытянутых трубок), ворсинчатую, или виллезную (железисто-фиброзные структуры формируют ворсины, выстланные кишечным эпителием), и тубуловорсинчатую, или тубуловиллезную (сочетание предыдущих двух типов). Преобладают тубулярные аденомы, тубуловиллезные составляют 5—10%, виллезные — не более 1%. Опухоли доброкачественные, однако в них всегда имеются признаки дисплазии эпителия. Венская международная классификация дисплазии органов желудочно-кишечного тракта (2000 г.) понятие ”дисплазия” приравнивает к понятию ”аденома” (как синоним).

Аденомы, как правило, возникают спонтанно, реже у молодых, а в основном у лиц старше 50 лет. Известна семейная предрасположенность к спорадически возникающим железистым полипам: у ближайших родственников риск появления полипов превышает таковой

в4 раза, а у всех его единокровных родственников риск малигнизации тоже в 4 раза превышает таковой у здоровых лиц. Интервал времени, необходимый для злокачественной трансформации аденом, составляет 7—12 лет. Таким образом, речь идет о медленно прогрессирующих новообразованиях, которые к моменту их выявления иногда существуют несколько лет. Именно на этом основании больных со спорадически аденомами относят в группу ”среднего риска” развития колоректального рака. Риск малигнизации аденоматозных полипов зависит от 3-х факторов: размеров полипов, морфологического варианта аденомы и степени тяжести дисплазии эпителия. Аденомы менее 1 см

вдиаметре озлокачествляются в 1% случаев, 1—2 см — в 8—9%, вероятность развития аденокарциномы в полипе более 2 см составляет 40—50%. Наиболее высок злокачественный потенциал ворсинчатых аденом — в них часто выявляется дисплазия высокой степени.

Помимо описанных выше аденом существует еще ряд наследственных синдромов, при которых наблюдается высокая предрасположенность к развитию множественных неоплазий в толстой кишке (табл. 27.2). Суть этих синдромов состоит в том, что пациенты, страдающие этими заболеваниями, фактически находятся в состоянии колоректального предрака (ряд авторов предлагает назвать эти состояния термином ”наследственный рак”). В эту группу прежде всего входит семейный аденоматозный полипоз. Классическое его проявление — обилие — от 500 до 2500 аденоматозных полипов в толстой кишке, имеющих в основном строение тубулярных аденом.

73

Таблица 27.2 Наследственные синдромы, характеризующиеся

предрасположенностью к колоректальным неоплазиям

Выделяют несколько клинических вариантов семейного полипоза: 1) синдром Гарднера (E.J.Gardner), сочетающий полипоз толстой кишки с остеомами (черепа, длинных трубчатых костей), фибромами и эпидермоидными кистами кожи, а иногда с карциномами двенадцатиперстной кишки и щитовидной железы; 2) синдром Тюрко (J.Turcot) — сочетание аденоматозного полипоза толстой кишки с опухолями головного мозга (глиомами). Эти синдромы передаются по аутосомно-доминантному типу, проявляются на 2—3-м десятилетии жизни (в среднем — 39 лет), характеризуются 100%-й малигнизацией, которая развивается через 10—15 лет от начала заболевания.

Кроме перечисленных выше выделяют аутосомно-доминантные

синдромы гамартомного полипоза с образованием не единичных (таким полипам несвойственна малигнизация), а многочисленных полипов Пейтца—Егерса (синдром Peutz-Jeghers) или ювенильных, т.е. юношеских полипов (синдром ювенильного полипоза).

Существует группа наследственных синдромов, на фоне которых развивается неполипозный колоректальный рак, его так и называют —

74

синдром наследственного неполипозного колоректального рака (варианты — синдромы Lynch I и Lynch II, т.н. ”семейный рак”).

К предраковым состояниям относятся также и д и о п а т и ч е с к и е в о с п а л и т е л ь н ы е з а б о л е в а н и я к и ш е ч н и к а — болезнь Крона и неспецифический язвенный колит, причем колоректальный рак на фоне неспецифического язвенного колита развивается в 9,5—16,5% , а на фоне болезни Крона — в 0,4—0,8%. Вклад различных фоновых состояний и наследственных факторов в общее число случаев развития рака толстой кишки в популяции различен. Так, случаи развития колоректального рака на фоне семейного аденоматозного полипоза составляют 1%, наследственного неполипозного рака — 5%, идиопатических воспалительных заболеваний кишечника — 1%, отягощенного семейного анамнеза (по развитию аденом и колоректального рака) — 15—20%. Основную массу больных составляют лица со средним уровнем риска, не имеющие факторов риска развития колоректального рака.

Следует отметить, что рак толстой кишки служит наиболее удобной моделью для изучения закономерностей канцерогенеза. Это обусловлено тем, что, во-первых, аденокарциномы толстой кишки в подавляющем большинстве развиваются из аденом; исключение составляют случаи колоректального рака при идиопатических воспалительных заболеваниях кишечника. Во-вторых, высокая частота аденом и высокий уровень заболеваемости колоректальным раком позволяют проводить исследования на большом количестве больных. В третьих, важную роль играет доступность опухолевого материала (колоноскопия с прицельной биопсией).

Целенаправленное патоморфологическое исследование аденом толстой кишки позволило установить последовательность изменений. Показано, что:

•первой ступенью опухолевого роста являются микроскопические аденомы в единичной железе — аберрантные криптфокусы (ACF), или микроаденомы;

•далее, аденома, увеличиваясь в размерах, занимает не одну, а группы желез, и через стадию ”плоской аденомы” переходит в стадию экзофитного роста, приобретая вид аденоматозного полипа;

•в аденоматозном полипе существует весь спектр гистологических изменений (от доброкачественной опухоли через низкую и высокую степень дисплазии эпителия, карциномы in situ, до инвазивного злокачественного роста). Предполагается, что аденома (доброкачественная опухоль) представляет собой

75

клеточный клон, т.е. это потомки одной клетки, которая приобрела способность к ускоренному росту и делению — ”преимущество роста” по сравнению с другими клетками.

Опухолевая прогрессия — это многоступенчатый процесс. Что же происходит с клетками аденомы толстой кишки? Почему и как они приобретают черты клеток злокачественной опухоли? Благодаря усилиям молекулярных биологов на сегодняшний момент установлено 2 пути, по которым происходит злокачественная трансформация эпителия толстой кишки — путь ”генов-супрессоров опухолевого роста” и ”мутационный путь”.

П е р в ы й п у т ь к а н ц е р о г е н е з а (впервые описан Vogelstein

в1980 г.) по частоте является основным. Главным определяющим событием на этом пути является мутация генов, прямо вовлеченных

вконтроль клеточного роста, генов-супрессоров опухолевого роста. Гены-супрессоры кодируют белки, которые сдерживают темпы роста клетки и определяют нормальную продолжительность времени, необходимого для ее дифференцировки. Значение этого пути огромно, так как именно по этому механизму развиваются все аденокарциномы при семейном аденоматозном полипозе и наибольшая часть случаев спорадического колоректального рака.

Наиболее туморсупрессорным геном для колоректального рака является АРС (Adenomatous рoliposis сoli), локализованный в хромосоме 5q21, который кодирует структуру цитоплазматического белка, необходимого для запуска апоптоза (программированной клеточной смерти). Ген АРС индуцирует апоптоз при переходе клетки из синтетической фазы S (в которой происходит удвоение ДНК) в предмитотическую G2. На этом этапе удаляются клетки с дефектами в структуре ДНК.

Вкаждой хромосоме 5-й пары имеется 1 локус гена АРС. При наличии нормальной структуры гена в обеих хромосомах пациент гомозиготен по АРС. При возникновении мутации в одном из аллелей пациент находится в состоянии гетерозиготности по АРС. При этом продолжает доминировать сохранившийся аллель гена, выполняя необходимые функции по сдерживанию клеточного роста, и дефект остается скрытым, молчащим. Для полной потери контроля за поддержанием нормальных темпов апоптоза необходима потеря гетерозиготности по АРС, т.е. утрата и 2-го ”здорового”, аллеля в результате случайной мутации (”соматическая мутация”). Потеря гетерозиготности по этому гену в одной из клеток приводит к утрате апоптоза

вее потомстве и хронической гиперпролиферации эпителия. Потеря гетерозиготности по АРС — ключевой этап в развитии неконтролиру-

76

емой клеточной пролиферации и доброкачественной опухоли — аденомы толстой кишки. При семейном аденоматозном полипозе мутированный аллель АРС наследуется (”врожденная мутация”), и наследующий в момент рождения находится в состоянии гетерозиготности по АРС. Причем мутация в одном аллеле гена АРС обнаруживается

вкаждой клетке организма, а вероятность потери гетерозиготности по АРС возможна уже в молодом возрасте, что приводит в гиперпролиферации эпителия и множественным аденоматозным полипам. Таким образом, уже с момента рождения эти люди находятся на первом этапе канцерогенеза. При спорадических аденомах и аденокарциномах толстой кишки соматические мутации гена АРС обнаруживают в 65% случаев. Это используется в клинической практике для генетического тестирования.

Вторым туморсупрессорным геном является ген р53, кодирующий структуру ядерного белка Р53, который снижает скорость клеточного роста и деления, т.е. тормозит процесс перехода клетки из G1-фазы клеточного цикла в S-фазу (синтетическую), когда происходит удвоение ДНК. При грубых нарушениях структуры ДНК р53 запускает механизм апоптоза (программированной клеточной смерти). S-фаза является ключевой, она определяет качество передаваемого клеткам-потомкам наследуемого материала. Задержка наступления S-фазы продлевает время восстановления приобретенных повреждений ДНК. В каждой хромосоме 17-й пары имеется по 1 локусу гена р53. При мутации в одном из них пациент находится в состоянии гетерозиготности по р53, однако сохранившийся аллель гена продолжает выполнять супрессорные функции, и дефект другого аллеля остается молчащим. Полное прекращение выработки р53 происходит при утрате и 2-го, ”здорового”, аллеля в результате случайной мутации. В этом случае теряется гетерозиготность по р53 и прекращается контроль за временем, необходимым для ”починки” ДНК. Установлено, что потеря гетерозиготности по р53 является ключевым этапом злокачественной трансформации клетки.

Определенную роль в развитии колоректального рака играют онкогены, из которых изучена и доказана функция Ki-ras. Известно, что протоонкоген Ki-ras кодирует цитоплазматический белок, передающий митогенный сигнал с мембранного рецептора к ядру клетки. При нарушении структуры гена Ki-ras и превращении его

вонкоген вырабатывается дефектный белок, который непрерывно стимулирует клетку к пролиферации. Установлено, что эта мутация редко присутствует в ткани аденом малых размеров, и часто —

ваденомах средних и больших размеров. Можно сделать вывод

77