Материал: Савельева Акушерство 2000

Никотин и алкоголь. Курение и употребление алкоголя являются самыми распространенными вредными привычками во всех странах мира.

Никотин. При курении организм подвергается воздействию более 600 раз­личных химических соединений, содержащихся в табаке. К ним относятся органические и неорганические кислоты, белки, аминосоединения, этило­вый спирт, различные ароматические вещества, сложные эфиры, альдегиды, смолы, фенолы и многие другие. Решающая роль в токсическом воздействии на организм человека играет никотин. При курении одной пачки сигарет человек поглощает от 1 до 2 мг никотина на 1 кг массы тела, при этом в его организме задерживается от 70 до 90 % вдыхаемого никотина. Высокое содержание никотина обнаружено в бронхах, слизистой оболочке носа, слюнных железах, печени, почках, центральной нервной системе. Наиболее выраженное токсическое воздействие никотин оказывает на нервную и сердечно-сосудистую системы. У женщин никотин может вызывать наруше­ния менструального цикла, а также более раннее наступление климакса.

Опасность воздействия никотина на организм женщины значительно возрастает при наступлении беременности, поскольку в этот период повы­шается чувствительность женского организма к действию табачного дыма. В начале беременности воздействие никотина может привести к нарушени­ям имплантации плодного яйца и самопроизвольному аборту в ранние сроки. Опасность самопроизвольного аборта и преждевременных родов обу­словлена также повышением сократительной способности матки вследствие прямого влияния никотина на миометрий.

Никотин обладает способностью вызывать сокращение сосудов матки и плаценты с развитием плацентарной недостаточности, а это в свою очередь приводит к возникновению хронической гипоксии плода. Гипоксия плода и асфиксия новорожденного связаны не только с сосудистыми изменениями в маточно-плацентарном круге кровообращения, но и с повышением в крови плода уровня карбоксигемоглобина, который в 2 раза превышает его концентрацию в крови матери. Наряду с этим в тканях плодов интенсивно курящих женщин (до 20 сигарет в день) обнаружено повышенное содержа­ние окиси углерода, что способствует развитию тканевой гипоксии.

Никотин не только интенсивно проникает через плаценту, но и накап­ливается в ней. Он попадает в ткани плода как трансплацентарным, так и параплацентарным путем — через гладкий хорион и амнион. Плод, аспири-руя амниотическую жидкость, содержащую никотин, получает при этом дополнительную интоксикацию. Поступивший в кровь плода никотин в повышенных концентрациях накапливается в миндалинах, трахее, мозговой ткани, почках, сердце, желудке и некоторых других внутренних органах. Из организма плода никотин выводится более медленно, чем из организма матери.

Никотин не оказывает тератогенного действия, но следствием плацен­тарной недостаточности и связанной с ней блокады транспорта аминокислот является синдром задержки развития плода. При доношенной беременности

392

такой дефицит массы тела плода может составлять 300 г и более. Дефицит массы тела сохраняется в течение первого года жизни ребенка. Интен­сивное курение женщин обусловливает повышенную перинатальную смертность.

Алкоголь. При систематическом употреблении алкогольных напитков во время беременности может возникнуть алкогольный синдром плода (АСП), характеризующийся множественными аномалиями развития, а также нарушениями физического и психического развития ребенка. АСП проявляется следующими характерными симптомами: 1) нарушениями структуры и функции ЦНС; 2) замедлением роста; 3) характерными анома­лиями лицевого черепа, внутренних органов, конечностей и других систем организма.

Повреждения ЦНС выражаются в развитии микроцефалии, нарушениях интеллекта и координации движений, состоянии возбуждения. Эти явления, возникающие в период новорожденное™, сохраняются на многие годы. Деменция имеет прогрессирующий характер.

Задержка роста возникает еще в период антенатального развития и становится особенно заметной после рождения ребенка. Характерны ано­малии развития лицевого черепа: микрофтальмия, удлинение лица, низкий лоб, выраженное недоразвитие подбородка, маленький седловидный нос, дисплазия ушных раковин, большой широко открытый рот, птоз, косогла­зие, уменьшение длины глазных щелей, уплощение затылка. Сочетание этих симптомов делает внешний вид таких детей весьма характерным и облегчает диагностику АСП. Из других аномалий развития сравнительно часто встре­чаются врожденные пороки сердца, множественные гемангиомы, непра­вильное развитие верхних и нижних конечностей. Перинатальная смерт­ность при данном синдроме высокая, поэтому систематическое употребле­ние алкоголя во время беременности является фактором высокого риска развития перинатальной патологии.

Патогенез АСП изучен недостаточно. Установлено, что алкоголь (эта­нол) сравнительно быстро проникает через плаценту и гематоэнцефаличес-кий барьер плода и в повышенных количествах накапливается в тканях, богатых липидами (ЦНС). Присутствие этанола обнаружено также в амни-отической жидкости, в связи с чем возникло предположение о возможном параплацентарном пути проникновения этого вещества.

Большое значение в патогенезе АСП, по-видимому, имеют патологи­ческие изменения в плаценте (дистрофические изменения ворсин хориона, нарушения процессов микроциркуляции). Одним из возможных факторов тератогенного действия этанола является нередко встречающееся при АСП недоразвитие одной из артерий пуповины.

Известную роль в патогенезе АСП играют морфофункциональные на­рушения в печени плода. Характерно, что в печени плода отсутствует алко-гольдегидрогеназа, которая разрушает этанол у взрослого человека.

Развитие АСП может быть обусловлено прямым воздействием на эмб­рион и плод не только этилового спирта, но и его важнейшего метаболита — ацетальдегида. Это соединение особенно активно переходит к плоду в I три­местре беременности, когда происходят активные процессы дифференци-ровки важнейших органов и тканей (критический период развития).

Таким образом, выраженное тератогенное и эмбриотоксическое дейст-

393

вие этилового алкоголя на плод является основанием для полного запреще­ния употребления всех спиртных напитков во время беременности.

При возникновении беременности у женщин, страдающих хроническим алкоголизмом, целесообразно ставить вопрос об искусственном прерывании беременности.

Лекарственные вещества. Среди различных факторов окружающей сре­ды, способных вызывать различные отклонения в развитии плода, лекарст­венным веществам принадлежит особое место. Это в первую очередь связано с частым приемом различных медикаментов во время беременности (80 % беременных принимают те или иные препараты), а также со свойством ряда фармакологических агентов как биологически активных веществ вызывать различные изменения у плода и новорожденного.

При проведении медикаментозной терапии во время беременности не­обходимо учитывать следующие важнейшие моменты: 1) особенности фар-макокинетики и метаболизма лекарственных препаратов в организме мате­ри; 2) скорость и степень перехода лекарственного препарата через плаценту; 3) стадию внутриутробного развития эмбриона и плода во время фармако­терапии; 4) наличие эмбриотоксичности или тератогенности у того или иного препарата; 5) особенности метаболизма и элиминации фармакологи­ческого агента из организма плода.

Во время беременности в организме женщины возникают многообраз­ные физиологические изменения практически во всех органах и системах. Среди этих изменений, имеющих адаптационный характер, наибольшее значение для метаболизма лекарственных препаратов имеют изменения ге­модинамики, продукции гормонов, особенно усиленный процесс синтеза половых гормонов плацентой, снижение дезинтоксикационной функции печени и выделительной функции почек, а также значительное усиление процессов метаболизма. В результате этого чувствительность организма бе­ременной к лекарственным препаратам несколько повышается. Например, опасность возникновения лекарственной аллергии ко многим фармаколо­гическим средствам во время беременности выше, чем вне беременности. Особенно значительно возрастает аллергизация организма беременных при назначении одновременно большого количества лекарственных препаратов, что нередко имеет место при лечении гестозов и различных экстрагениталь-ных заболеваний.

В ряде случаев в процессе беременности изменяется концентрация ле­карственных препаратов в крови. Так, у беременных по сравнению с небе­ременными значительно более низкой оказывается концентрация антибио­тиков, сульфаниламидов, дигоксина и ряда других препаратов в крови, что отрицательно сказывается на эффективности проводимой терапии.

Для трансплацентарного перехода лекарственных веществ большое зна­чение имеют следующие моменты: 1) молекулярная масса препарата; 2) спо­собность препарата к ионизации; 3) липидная растворимость; 4) связь пре­парата с белками плазмы крови; 5) метод введения препарата (внутривенно, внутримышечно, внутрь); 6) стадия беременности во время медикаментоз­ного лечения.

Молекулярная масса лекарственного препарата имеет очень большое значение при переходе его через плаценту. Фармакологические агенты, имеющие молекулярную массу до 600, сравнительно легко переходят от матери к плоду; при массе от 600 до 1000 переход лекарственных средств

394

через плаценту ограничен, а при молекулярной массе свыше 1000 он почти не происходит. Большинство лекарственных препаратов имеет молекуляр­ную массу менее 600, поэтому они сравнительно свободно минуют плацен­тарный барьер. Из-за высокой молекулярной массы через плаценту не переходят гепарин и инсулин.

Более активно проникают через плаценту низкодиссоциированные ле­карственные вещества, а также препараты, хорошо растворимые в липидах. Поэтому наркотические вещества (эфир, закись азота и др.), имеющие высокую липидную растворимость, очень быстро проникают к плоду и накапливаются в его организме в повышенных количествах. Это обстоятель­ство должны учитывать анестезиологи при проведении наркоза у беремен­ных и рожениц.

Существенную роль в трансплацентарном переходе лекарственных пре­паратов играет их способность связываться с белками плазмы крови. Чем сильнее эта связь, тем медленнее препарат переходит через плаценту. На­пример, через плаценту проникает всего 10 % полусинтетического антибио­тика оксациллина, который связывается с белками крови на 80—90 %, и в то же время 50 % канамицина, связывающегося с белками крови на 40—50 %. Эти особенности необходимо учитывать при лечении внутриутробной ин­фекции плода.

Переход лекарственных веществ через плаценту совершается более ак­тивно при быстром увеличении их концентрации в крови матери (внутри­венное введение), чем при внутримышечном введении или приеме внутрь. В связи с этим при необходимости получения быстрого терапевтического эффекта, например при лечении хориоамнионита, предпочтителен внутри­венный путь введения лекарственных препаратов.

Стадия внутриутробного развития имеет очень большое значение в конечном эффекте воздействия препарата на плод. Эмбриотоксическое и тератогенное влияние препарата обычно проявляется на ранних стадиях развития зародыша (первые 6—8 нед беременности). В более поздние сроки беременности некоторые лекарственные препараты могут оказывать отри­цательное действие, обусловленное в основном функциональной и морфо­логической незрелостью органов и систем плода.

Необходимо подчеркнуть, что большинство лекарственных средств, ко­торые в настоящее время сравнительно широко используют при беремен­ности по соответствующим показаниям, безвредны для эмбриона и плода. Более того, некоторые лекарственные вещества обладают способностью оказывать положительное влияние на состояние плода. Например, при ане­мии беременных, особенно протекающей в тяжелой форме, почти всегда страдает и плод, у которого также возникают признаки малокровия. В этих условиях проведение антианемической терапии оказывает положительное влияние и на показатели красной крови родившегося ребенка.

Некоторые препараты противопоказаны (абсолютные тератогены) во время беременности или могут быть использованы с соблюдением осторож­ности из-за их эмбриотропных свойств. Обычно такие лекарственные веще­ства применяют при наличии строгих показаний в небольших дозах и в течение ограниченного времени.

К абсолютным тератогенам относят антиметаболиты (аминоптерин, 6-меркаптопурин и др.), алкилирующие соединения (допан, циклофосфан, тиофосфамид и др.) и противоопухолевые антибиотики (актиномицин, сар-

395

колизин и др.). Введение этих препаратов в ранние сроки беременности очень часто дает выраженный тератогенный эффект, поэтому они абсолютно противопоказаны беременным.

Антибиотики. Из антибиотиков опасность для эмбриона и плода пред­ставляют прежде всего тетрациклин и его производные. В ранние сроки беременности назначение этих препаратов опасно из-за возможности воз­никновения у эмбрионов аномалий развития, что было обнаружено в усло­виях эксперимента. В более поздние сроки беременности введение антибио­тиков группы тетрациклина сопровождается замедлением роста плода (тет­рациклин откладывается в костях скелета и несколько замедляет их рост) и поражением у него зачатков временных зубов, вследствие чего в дальнейшем у таких детей наблюдается множественный кариес зубов. Кроме того, необ­ходимо учитывать и возможность гепатотоксического действия этого анти­биотика.

Применение во время беременности левомицетина опасно из-за его возможного отрицательного действия на органы кроветворения плода (ги-попластическая анемия). При введении беременным высоких доз стрепто­мицина у плода может возникнуть необратимая дистрофия слуховых нервов с развитием врожденной глухоты.

Сульфаниламидные препараты. Известную осторожность следует соблю­дать при назначении сульфаниламидов пролонгированного действия, кото­рые, связываясь с альбуминами крови, приводят к повышению концентра­ции билирубина в крови плода и развитию ядерной желтухи. Антидиабети­ческие сульфаниламидные препараты противопоказаны во время беремен­ности из-за их возможного тератогенного действия.

Гормональные препараты. Препараты тестостерона и его производные (прегнин, норстероиды) во время беременности, особенно в сроки 10—12 нед, применять не следует из-за опасности возникновения у плодов женского пола явлений ложного мужского гермафродитизма. Из эстрогенных пре­паратов при беременности противопоказан диэтилстильбэстрол, который может приводить к развитию аденоза и светлоклеточной аденокарциномы влагалища и шейки матки у девушек, матери которых во время беременнос­ти подвергались воздействию этого гормонального препарата.

При длительном введении препаратов глюкокортикоидных гормонов беременным, у которых наблюдаются дисфункция коры надпочечников и повышенная продукция андрогенов, у новорожденных отмечено угнетение функции коры надпочечников, имеющее обратимый характер. В то же время кратковременное назначение даже высоких доз этих препаратов не приводит к отрицательным последствиям для плода. Другие гормональные препараты не дают эмбрио- или фетопатического эффекта.

Тиреостатические препараты группы тиоурацила (метилтиоурацил и др.) при длительном введении в организм беременной могут привести к возник­новению аномалий развития и врожденного коллоидного зоба у плода. В связи с этим данные препараты можно назначать беременным только короткими курсами и в сравнительно небольших дозах.

Антикоагулянты. В противоположность антикоагулянтам прямого дейст­вия (гепарин) антикоагулянты непрямого действия (дикумарин, пелентан и др.) быстро проникают через плаценту и могут вызвать у плода выраженную гипокоагуляцию крови с последующим возникновением кровоизлияний в мягкие мозговые оболочки и внутренние органы. Особенно опасно назна-

396

чение этих препаратов беременным незадолго до родов, когда вероятность кровоизлияний в ЦНС плода прогрессивно увеличивается. В связи с этим во время беременности, например больным с протезированными клапа­нами сердца, данные препараты следует назначать с большой осторож­ностью.

Применение препаратов кумаринового ряда в I триместре беремен­ности способствует развитию двусторонней атрофии зрительного нерва, умственной отсталости, а длительное использование гепарина во II и III триместрах беременности может привести к остеопорозу и тромбоцитопе-нии у матери.

Нестероидные противовоспалительные средства. Среди многочисленных препаратов этой группы, применяемых в акушерской практике, наибольше­го внимания заслуживают салицилаты и индометацин. В опытах на живот­ных установлено тератогенное действие ацетилсалициловой кислоты (ано­малии скелета, расщепление твердого неба и пр.). В клинике аналогичный эффект не получен. Однако при назначении салицилатов беременным су­ществует опасность возникновения у плода и новорожденного различных геморрагии и даже ядерной желтухи. В связи с этим ацетилсалициловую кислоту не рекомендуют назначать в I триместре беременности; в даль­нейшем эти препараты могут быть применены при лечении беременных женщин, но в относительно невысоких дозах и кратковременными кур­сами.

Индометацин нередко назначают при невынашивании беременности как средство, ингибирующее фермент простагландинсинтетазу. Установле­но, что простагландин Е\ в обычных условиях развития плода расширяет артериальный проток и предотвращает его закрытие, но он же обладает способностью вызывать преждевременное закрытие этого протока, что сопровождается недостаточной оксигенацией крови плода и развитием у него стойкой легочной гипертензии. В связи с этим многие акушеры считают нежелательным применение индометацина для сохранения бере­менности.

Противосудорожные препараты используют у беременных, у которых наблюдаются припадки эпилепсии. Некоторые препараты этой группы опасны для плода. Так, прием во время беременности карбамазепина может вызвать нарушения развития плода (уменьшение размеров головки, увеличение массы тела). Фенитоин обладает тератогенными свойствами (аномалии скелета). Токсичны для плода также триметин и этосуксимид. Кроме нарушений развития плода, при приеме беременной некоторых противосудорожных средств у новорожденных возможно развитие тяже­лых геморрагии, обусловленных дефицитом витамина К. В связи с этим новорожденным, матери которых во время беременности получали про­тивосудорожные препараты, необходимо сразу же после рождения вво­дить викасол.

Антидепрессанты (имизин, амитриптилин и др.) не следует назначать в ранние сроки беременности из-за их слабого тератогенного действия.

Транквилизаторы. Из многочисленной группы этих препаратов наиболее часто применяют сибазон (диазепам) и мепротан (мепробамат). Мепротан не рекомендуется назначать в ранние сроки беременности из-за опасности тератогенного действия. Сибазон слабо инактивируется в печени плода, вследствие чего возможно возникновение фетальной лекарственной инток-

397

сикации. Другие препараты данной группы лишены этих отрицательных свойств и могут быть использованы в акушерской практике.

Мышечные релаксанты имеют большое значение при проведении инту-бационного наркоза во время кесарева сечения, поэтому вопрос об их воздействии на плод весьма важен. Установлено, что деполяризующие мио-релаксанты (дитилин, листенон, миорелаксин и др.) плохо растворяются в жирах и имеют высокую степень ионизации, вследствие чего они практи­чески не проникают через плаценту и безопасны в отношении развития паралитического апноэ у новорожденных, извлеченных во время кесарева сечения, произведенного под интубационным наркозом. Недеполяризующие миорелаксанты (тубокурарин, диплацин и др.) сравнительно легко прони­кают через плаценту и могут оказать миопарализующее воздействие на плод, поэтому в акушерской практике их не используют.

Гипотензивные препараты группы раувольфии применяют при лечении гипертензивных состояний во время беременности. Однако следует учиты­вать, что их длительное введение матери может привести к депрессии новорожденных, повышенной сонливости, брадикардии, гипотермии и "ре-зерпиновому" риниту вследствие отека слизистых оболочек полости носа. Эти симптомы являются преходящими и обычно исчезают в течение первой недели жизни ребенка. Для предупреждения этих побочных реакций необ­ходимо прекратить прием беременными этих препаратов приблизительно за 2 нед до ожидаемого срока родов.

Хлоридин. В эксперименте это лекарственное средство проявляло выра­женную тератогенную активность. Отдельные клинические наблюдения так­же свидетельствуют о возможности тератогенного эффекта, поэтому хлори­дин в ранние сроки беременности при врожденном токсоплазмозе не при­меняют. В связи с аналогичной ситуацией хинин также противопоказан в ранние сроки беременности.

Антипротозойные средства. Из лекарственных средств данной группы наибольшее значение в акушерской практике имеют препараты, назначае­мые для лечения мочеполового трихомоноза (трихопол и др.); они быстро проникают через плаценту и в большом количестве концентрируются в крови плода. Тератогенный эффект препаратов данной группы окончательно не доказан, однако во всех инструкциях по использованию трихопола и других аналогичных средств отмечается нежелательность их применения при мочеполовом трихомонозе в ранние сроки беременности.

Противогрибковые препараты (леворин, гризеофульвин) во время бере­менности противопоказаны, так как они обладают слабовыраженными те­ратогенными свойствами (что было установлено в основном в эксперимен­те), поэтому их использование в ранние сроки беременности нежелательно. Нистатин можно использовать во все сроки беременности.

Употребление кокаина во время беременности может привести к раз­витию врожденных пороков ЦНС, мочеполовой системы, самопроизволь­ному выкидышу, отслойке плаценты. Прием марихуаны приводит к невро­логическим расстройствам у новорожденных.

Противоопухолевые препараты. Противоопухолевые препараты (мето-трексат, циклофосфамид, 6-меркаптопурин и др.) во время беременности способствуют развитию аномалий плода: гипоплазии нижней челюсти, рас­щепления верхнего неба, дизостоза черепа, недоразвития ушей, косолапос­ти, внутриутробной задержки роста, болезни Дауна.