Материал: KontrVoprosy_Farma_1

84. Препараты гормонов щитовидной железы. Антитиреоидные средства. Кальцитонин. Их применение.

Гормоны щитовидной железы Тз и Т4 представляют собой производное йодированной аминокислоты тирозина, в котором йод составляет 59 и 65% молекулярной массы гормона. Синтез гормонов и их выделение в организме протекает в несколько этапов: 1. Захват тироцитами йодида из плазмы крови 2. Окисление йодида пероксидазой тироцитов 3. Йодирование тироглобулина с образованием моно- и дийодтирозинов 4. Конденсация йодотирозинов с образованием три - и тетрайодтиронинов 5. Накопление тиронинов в коллоиде 6. Эндоцитоз коллоида тироглобулина через апикальную мембрану тироцитов 7. Гиролиз тироглобулина протеазой тироцитов 8. Секреция йодотиронинов в кровь

Типы дейодаз: - D1-тип - 5’-дейодаза печени, почек и щитовидной железы. Этот фермент обеспечивает удаление йода в 5’ положении внешнего кольца Т4 и превращение его в Т3. Процесс протекает в плазме крови. Данный фермент является регулируемым и имеет относительно низкое сродство к тироксину. - D2-тип - 5’-дейодаза мозга, сердца и скелетных мышц. Она обеспечивает конверсию Т4 в Тз внутри клетки. Этот фермент является нерегулируемым и его активность зависит лишь от наличия в клетке продукта реакции (при снижении уровня Тз активность фермента резко возрастает). - D3-тип - 5-дейодаза, обеспечивает дейодирование внутреннего кольца Т4. При этом образуется неактивный обратный или реверсный Тз. Фермент локализуется в клетках плаценты, кожи и мозга и обеспечивает их защиту от избытка Т4 при гипертиреозе.

Фармакологическая коррекция гипофункции Щ/Ж 1. Если гормонсекретирующие возможности железы сохранены, то дефицит Тз и Т4 можно восполнить вводя в организм малые дозы иодидов. При этом они будут стимулировать продукцию собственных тиреоидных гормонов. 2. Если гормонсекретирующая функция утрачена, вследствие повреждения, то прибегают к заместительной гормональной терапии искусственными гормонами щитовидной железы.

Левотироксин (L-тироксин, Т4) - полученный синтетическим путем тироксин. Механизм действия. Проникает через мембрану клеток-мишеней и подвергается периферическому дейодированию. Под влиянием D1 и D2- типов дейодаз из него образуется Тз. Часть Тз связывается цитоплазматическим тироксин-связывающим белком и образует стабильный внутриклеточный пул Тз. Другая часть Тз взаимодействует с тиреоидными рецепторами, которые располагаются на мембране клетки, в митохондриях и ядре.

Фармакокинетика. Абсорбция - 80% происходит в 12-пк и тощей кишке. В крови связан с белком, только 0,03- 0,08% гормона остаются в свободном состоянии и обеспечивают его биологическую активность. Метаболизм Т4 - в печени, почках и мышцах. Предварительно дейодазы удаляют атомы йода из молекул Т4, а затем он конъюгируется с глукуроновой кислотой или остатком серной кислоты. Период полуэлиминации Т4 составляет от 6 до 8 дней.

Фармакологические эффекты A. Влияние на рост и развитие организма. В эмбриональном периоде обеспечивают правильное формирование легких и конечностей, играют критическую роль в развитии нервной системы: - Активируют гены синтеза ламинина - белка межклеточного матрикса. Он обеспечивает процесс миграции нейронов в определенные поля головного и спинного мозга. - Обеспечивают синаптогенез - Обеспечивают процесс миелинизации нервных волокон; формирование скелета, энхондральный рост костей, развитие и дифференцировку мышечных волокон в скелетных мышцах.

B. Влияние обмен - Обмен липидов - увеличивается липолиз жиров до глицерина и жирных кислот. - Обмен углеводов - увеличивается синтез ферментов гликогенолиза и глюконеогенеза в печени. Это приводит к повышению уровня глюкозы в крови. В то же самое время под влиянием Тз облегчается поступление глюкозы в клетку и ее окисление. - Обмен белков. Небольшие дозы увеличивают синтез «лабильных белков» и тормозят синтез мукополисахаридов (протеогликанов) в соединительной ткани. Потеря протеогликанов снижает способность соединительной ткани удерживать воду и наблюдается своеобразное «усыхание» - дегидратация тканей на фоне роста мышечной массы. В больших дозах – ускорение обмена веществ. - Термогенез - повышается основной обмен и увеличивается теплопродукция. В больших дозах вызывают разобщение фосфорилирования и окисления в результате чего энергия окисления питательных веществ выделяется в виде тепла. C. Выполнение тканями и органами специфических функций. - Усиливают моторную функцию ЖКТ. - Увеличивается сила сердечных сокращений, почечный кровоток и клубочковая фильтрация. Это приводит к повышению систолического артериального давления, ЧСС и возрастанию диуреза. - Увеличивается выделение эритропоэтина почками и стимулируется кроветворение. - Стимулируется синтез сурфактанта в тканях легких.

Показания - Заместительная терапия: при гипофункции щитовидной железы; лечение мекседематозной комы. - Супрессивная терапия - подавлении синтеза ТТГ под влиянием низких доз левотироксина (75-150 мкг/сут) по принципу обратной связи.

Показаниями к ее применению является: - Эндемический эутиреоидный зоб - Узловой эутиреоидный зоб - Профилактика рецидива рака щитовидной железы

Его действие проявляется только через 24-48 ч (это связано с необходимостью насыщения транспортных белков крови и дейодирования в периферических тканях). Из-за медленного метаболизма и наличия плазменного депо эффект левотироксина сохраняется 2-3 недели после прекращения его применения

Нежелательные эффекты - учащение приступов стенокардии, появление мерцательной аритмии, за счет увеличения глюконеогенеза и гликогенолиза возможна провокация сахарного диабета

Передозировка проявляется классической картиной гипертиреоза в виде сочетания 4 симптомокомплексов:

- Нейрогенного: повышенная возбудимость, бессонница, колебания настроения, мелкий тремор рук; - Алиментарного: снижение массы тела на фоне повышенного аппетита;

- Кардиального: тахикардия, мерцательная аритмия, повышенный уровень систолического давления при нормальном или сниженном диастолическом давлении.

- Вегетативного: потливость, повышение температуры тела.

Гипертиреоиз вызванный левотироксино никогда не сопровождается экзофтальмом, как гипертиреоз при диффузном токсическом зобе (болезни Грейвса).

Лиотиронин (Трииодтиронин, Т3) - полученный синтетическим путем ТЗ.

По механизму действия аналогичен левотироксину. Он не требует периферического дейодирования и сразу активирует цитозольные рецепторы клетки-мишени. По своей активности в 3-4 раза превосходит левотироксин. После введения эффект развивается через 4-8 часов, но сохраняется всего лишь 1 неделю, в отличие от эффектов левотироксина. Показанием является оказание неотложной помощи при микседематозной коме. Это связано с тем, что после введения лиотиронина эффект развивается более быстро, чем при введении левотироксина.

Нежелательные эффекты - см. левотироксин.

Тиреоидин - получают из щитовидных желез убойного скота. Он содержит T4 и Т3 в соотношении 2-4,5:1, а также тиреоглобулин и др. белки коллоида. Он не применяется из-за: - Невозможно точно стандартизировать содержание тиреоидных гормонов в разных партиях препарата. - Антигенные белки коллоида, входящие в состав могут спровоцировать развитие аутоиммунного тиреоидита.

Антитиреоидные средства

Антитиреоидные ЛС- средства, которые снижают уровень гормонов Щ/Ж в организме и переводят его состояние эу- или гипотиреоза.Снижают не только повышенный, но и нормальный уровень тиреоидных гормонов, поэтому их применение без контроля может приводить к развитию глубокого гипотиреоза и микседематозной комы.

Классификация 1. Угнетающие продукцию ТТГ аденогипофизом - препараты йода (подавляющая терапия)

2. Угнетающие синтез тиреоидных гормонов фолликулами ЩЖ - тиоамиды: тиамазол, пропилтиоурацил;

3. Нарушающие проникновение иода в фолликулы ЩЖ - анионные ингибиторы: калия перхлорат;

4. Рентгенконтрастные средства: йопаноевая кислота;

5. Разрушающие клетки фолликулов ЩЖ - радиоактивный йод (1131)

Препараты иодидов - Тиреостатическое действие связано с перегрузкой клеток щ/ж йодом, при которой его концентрация внутри клетки превышает внеклеточную более чем в 1.000 раз.

Фармакологические эффекты

1. В малых дозах (менее 1,5 мг/сут) стимулируют синтез гормонов Щ/Ж, у пациентов с гипо- и эутиреоидными состояниями.

2. В дозах более 6 мг/сут проявляется тиреостатический эффект. Начало действия отмечается в течение 1-2 суток. К 5-7 суткам эффект достигает максимума: снижается секреция и синтез тиреоидных гормонов, уменьшается васкуляризация железы, ее размеры. Ткани железы становятся менее чувствительны к механическим воздействиям.

Тиреостатический эффект непродолжителен. Ко 2-8 неделе наблюдается феномен «отказа Щ/Ж», когда ее ткань перестает отвечать на терапию высокими дозами йода и гипертиреоидное состояние возникает вновь, часто в более тяжелой форме. Связано с тем, что в клетках железы прекращается синтез йодных транспортеров и транспорт йода в клетку останавливается. В итоге, концентрационный градиент иодидов внутри и вне клетки снижается и синтез гормонов возобновляется.

Применение

1. Малые дозы. Применяют для восполнения дефицита йода при лечении эндемического зоба. Восполнение должно строго соответствовать суточным нормам потребления йода.

B. Большие дозы. Применяют для получения быстрого, но кратковременного тиреостатического эффекта при следующих ситуациях: Предоперационная подготовка пациентов к хирургическому лечению диффузного токсического зоба или токсической аденомы щитовидной железы. Назначением йодидов хирурги добиваются уменьшения васкуляризации железы, снижения ее чувствительности к механическим воздействиям.

Нежелательные эффекты

1. Острые реакции - отек губ, век, гортани, повышение температуры, лимфаденопатия, увеличение уровня эозинофилов в крови, тромбоцитопеническая пурпура.

2. Хроническая передозировка йода (йодизм). Симптомы - металлического вкус во рту, жжения в горле и во рту, повышенная чувствительности зубов и десен, к перепады температур; повышенное слюноотделение; появляются признаки простудного заболевания: чихание, кашель с выделением слизистой мокроты, конъюнктивит и припухлость век; отек, увеличение и болезненность околоушных и подчелюстных слюнных желез; кожные поражения в виде себореи, акне и различных сыпей. Со стороны ЖКТ часто отмечается диарея.

3. Йодиды нельзя применять у беременных, т.к. они проникают через гематоплацентарный барьер и могут вызвать развитие зоба у ребенка.

Тиамазол - относится к производным тиомочевины.

Механизм действия. Нарушает процесс органификации йода и конденсации йодтирозинов в коллоиде.

Фармакологические эффекты - оказывает тиреостатическое действие. Снижает уровень тиреоидных гормонов; слабое иммуномодулирующее действие

Показания - Консервативное лечение тиреотоксикоза. Для подготовки пациентов с диффузным токсическим зобом или узловым зобом к хирургическому лечению. Для оказания неотложной помощи пациенту с тиреотоксическим кризом.

Побочные эффекты: Кожные высыпания, сопровождающиеся лихорадкой, васкулитами, артралгиями, лимфаденопатиями, Холестатическая желтуха, гепатит, нефрит, Гипотиреоидные состояния. Зобогенный эффект. Под влиянием тиамазола в железе прекращаетсинтез тиреоидных гормонов, и, как следствие снижения их уровня в крови, в гипофизе начинается интенсивный синтез и секреция ТТГ. Под влиянием ТТГ происходит рост фолликулов железы, развитие в ней сосудов и соединительной ткани.

Токсический агранулоцитоз; перекрестная сенсибилизация к другим тиоамидам.

Пропилтиоурацил - Является производным тиомочевины.

Механизм действия. Подобно тиамазолу ПТУ блокирует процесс органификации йода, конденсации МИТ и ДИТ. В то же самое время предотвращает процесс периферической конверсии Т4 в Тз. Поэтому ПТУ ослабляет влияние тиероидных гормонов на клетки-мишени.

Фармакологические эффекты. Подобно тиамазолу ПТУ оказывает тиреостатический эффект, однако, он не влияет на иммунный статус и лишен иммуномодулирующего действия, которым обладает тиамазол.

Показания: лечение тиреотоксических состояний подобно тиамазолу. ПТУ считается средством выбора при консервативной терапии тиреотоксикоза у беременных. ПТУ плохо проникает через плаценту и в молоко матери и поэтому относительно безопасен для применения у беременных. Тиреотоксический криз.

Нежелательные эффекты характерны те же нежелательные эффекты, что и при использовании тиамазола.

Ингибиторы транспорта иодидов в ЩЖ - Некоторые моновалентные ионы, гидратная форма которых по своему диаметру подобна гидратной форме иодида, могут связывать активные центры транспортеров Щ/Ж и нарушать транспорт йода из крови в эпителий железы. Недостаток йода в ткани железы влечет за собой снижение синтеза Т4 и ТЗ.

Йодный транспортер блокируют нитраты, тиоцианаты и перхлораты, активность перхлоратов самая высокая: = 1 : 30 : 300.

- Нитраты - вследствие слабого действия требуют введения высоких доз, которые сопровождаются резким падением АД, метгемоглобинемией.

- Тиоцианаты - оказывают нефро-, нейро- и гепатотоксическое действие.

- Перхлораты - вызывают тяжелые необратимые апластическую анемию и агранулоцитоз. Низкие дозы перхлората калия (750 мг/сут) рекомендуют принимать для лечения гипертиреоза, обусловлен приемом йодсодержащего антиаритмического средства амиодарона.

Иопановая кислота - рентгенконтрастное средство, содержит 333 мг элементарного йода в 1 таблетке.

Механизм действия. Подавляет активность дейодаз периферических тканей и нарушает конверсию Т4 в ТЗ. Подавляется секреция тиреоидных гормонов щитовидной железой.

Фармакологические эффекты: Подавляет конверсию Т4 в Тз в тканях печени, почек, гипофиза и нервной системы в результате чего, ослабляется воздействие Тз на рецепторы этих тканей. Задерживает рентгеновское излучение и обеспечивает контрастирование мягких тканей.

Применение: Лечение гипертиреоидных состояний. При непереносимости тиоамидов, или как вспомогательное средство при лечении тиреотоксического криза. Проведение рентгенконтрастной холеграфии.

Нежелательные эффекты: Неприятный вкус во рту, тошнота, иногда рвота и понос. Возможно развитие псевдоаллергических реакций, обусловленных выбросом гистамина из тучных клеток

Радиоактивный йод - Йод имеет стабильный изотоп | 127, а также 4 радиоактивных изотопа: - | 131 - период полураспада 8 дней;

- | 123 - период полураспада 13 часов;

- | 125 - период полураспада 60 дней;

- | 132 - период полураспада 2 часа.

С терапевтическими целями используют 131, излучение которого на 90% представлено бета-частицами и на 10% гамма-лучами. При введении быстро проникает в ткань железы и аккумулируется в фолликулах. Поскольку проникающая способность бета-частиц всего 0,5-2 мм, то под их влиянием происходит повреждение исключительно тканей железы, окружающие железу клетки (например, паращитовидные железы) остаются неповрежденными. Бета-частицы вызывают пикноз ядер и некроз клеток фолликулов Щ/Ж с замещением ее ткани фиброзным рубцом. В результате количество железистых клеток уменьшается и синтез гормонов ослабевает. Эффект развивается медленно и проявляется через 1 месяц после введения, достигая максимума к 3-му месяцу.

Нежелательные эффекты: развитие острых реакций на йод у лиц с гиперчувствительностью; лейкоз и рак колоректальной зоны; гипотиреоз. Противопоказана при беременности, т.к. 131 может захватываться железой плода и приводить к ее внутриутробному повреждению.

Кальцитонин - синтезируется парафолликулярными клетками Щ/Ж. Полипептид, состоящий из 32 аминокислотных остатков. Период полужизни около 5 минут. Стимулятор секреции - гиперкальциемия более 9 мг % (2,25 ммоль/л).

Биологический эффект - снижение уровня Ca и P в крови реализуется через кости и почки; в кости угнетает процессы разрушения, подавляя активность и количество остеокластов; в почках увеличивает выведения кальция и фосфора с мочой. Фармэффекты: снижает выход Ca из костей при состояниях, связанных с резко повышенной скоростью резорбции и образования костной ткани; подавляет активность остеокластов и стимулирует образование и активность остеобластов; угнетает остеолиз, снижая повышенное содержание кальция в сыворотке крови; усиливает выделение Ca, P и Na с мочой за счет снижения их реабсорбции в почечных канальцах; снижает желудочную секрецию и эндокринную секрецию П/Ж, не влияя на моторику ЖКТ; анальгетическое действие.

Показания: остеопороз; несовершенный остеогенез; болезнь Педжета (деформирующая остеодистрофия); асептический некроз головок бедренных костей, фиброзная дисплазия; осложненное течение травматического поражении костей Побочные эффекты: аллергические реакции; тошнота, рвота; приливы крови к лицу.

Противопоказания: гипокальциемия; беременность; хронический ринит

Миакальцик - кальцитонин лосося, полученный синтетическим путем. По активности он превосходит кальцитонин человека в 30-40 раз и действует более продолжительно. Форма выпуска: В ампулах (по 1 мл), содержащих 50 или 100 МЕ; в аэрозольной упаковке, содержащей 14 «стандартных» доз (по 50, 100 или 200 МЕ в 1 дозе) для носовых ингаляций.

Кальцитрин - препарат қальцитонина, получаемый из щитовидных желез свиней. Активность определяют биологическим путем и выражают в единицах действия (ЕД). В 1 мг препарата содержится не менее 60 ЕД