74. Седативные средства, определение, препараты. Возможные механизмы действия. Пока­зания к клини­ческому применению.

75. Средства для лечения маний. Определение группы. Препараты лития, возможный механизм действия. Показания к клиническому применению. Побочные эффекты. Другие препараты, используемые для лечения маний.

76. Антидепрессанты. Определения группы. Современная классификация. Основные фармакологические эффекты. Возможные механизмы действия. Показания к клиническому применению.

Антидепрессанты (Тимолептики) - соединения различной химической структуры, обладающие специфическим психотропным действием - способностью устранять депрессии и субдепрессии. Они нормализуют и выравнивают патологически измененное настроение, повышают двигательную активность, улучшают и ускоряют процессы мышления и концентрацию внимания у депрессивных больных.

Депрессия - психотическое состояние, характеризующееся угнетенным, тоскливым, мрачным и тревожным настроением, с идеями самообвинения, греховности и суицидальными мыслями, сочетающееся со снижением психической активности и разнообразными соматическими нарушениями: потерей аппетита, нарушением ритма сердца и т.п. Может протекать с возбуждением или сильной заторможенностью и даже галлюцинатороно-параноидальной симптоматикой. Выделяют эндогенные депрессии, возникающие при циркуляторном психозе (биполярное аффекти́вное расстройств), шизофрении и экзогенные и соматогенные депрессии, сопровождающие различные соматические заболевания. Нарушения настроения называют аффективными расстройствами, так как аффект ‑это внешнее проявление настроения, эмоций ощущаемых внутренне. Депрессия и мания часто рассматривается как противоположные концы аффективного спектра или спектра настроения.

Фармакологический спектр действия антидепрессантов

Антидепрессивное или тимолептическое действие: Положительное влияние на эмоциональную сферу больного, сопровождающееся улучшением патологически измененного, тоскливого настроения, меланхолии. Настроение больного выравнивается.

Седативно-транквилизирующее действие: Характеризуется устранением тревожного компонента депрессий, страха, возбуждения.

Стимулирующее действие: Повышение активности депрессивных больных и улучшение общего психического состояния. Более этого антидепрессанты могут улучшать и ускорять процессы мышления при депрессиях и повышать концентрацию внимания.

Классификация антидепрессантов по типу действия

Антидепрессанты-седатики: амитриптилин, флуоксетин (прозак), доксепин, миансерин, азафен, амоксапин, фторацизин, эсциталопрам и др.

Антидепрессанты-стимуляторы: ниаламид, моклобемид (аурорикс), имипрамин и др.

Антидепрессанты с поливалентным (сбалансированным) действием: мапротилин (лудиомил), тианептин (стаблон, коаксил), сертралин, пиразидол, дибензепин (новерил) и др.

77. Антидепрессанты-ингибиторы обратного нейронального захвата. Классификация. Особенности механизмы действия. Показания к клиническому применению.

1. Классические антидепрессанты или трициклические антидепресанты: имипрамин, амитриптилин, кломипрамин, миансерин и др;

Во время тестирования на шизофрении, у них обнаружена выраженная антидепрессивная активность. Намного позже была найдена способность блокировки насосов обратного захвата норадреналина, или одновременно норадреналина и серотонина.

Основное препятствие для использования ТСА не относится к их эффективности: это вполне мощные агенты. Проблемой препаратов этого класса является тот факт, что все они имеют, по меньшей мере 4 нежелательные фармакологические действия, а именно, блокада М-ХР, Н1-гистаминовы, и α1‑адренорецепторов, потенциал-зависимых натриевых каналов в сердце и ЦНС.

2.Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗ-С или SSRI): сертралин, пароксетин, флуоксетин, циталопрам, эсциталопрам и флувоксамин.

Имеют одинаковую фармакологическую особенность: селективное и мощное ингибирование обратного захвата серотонина, Однако они имеют уникальные фармакологические свойства, позволяющие отличать их друг от друга.

72. Анксиолитики, производные бензодиазепинов. Воз­можные механизмы действия. Характеристика представителей этой группы. Клиническое применение, противопоказания. Побочные эффекты.

Хлозепид (элениум) является первым бензодиазепиновым транквилизатором, нашедшим широкое практическое применение. Его психофармакологические свойства слагаются из сильного тормозного и собственно транквилизирующего действия. Является мощным успокаивающим средством Обладает достаточно выраженным миорелаксирующим и противосудорожным действием. Потенцирует эффекты анальгетиков и снотворных средств. Вегетотропная активность выражена незначительно, хотя он обладает определенным регулирующим влиянием на вегетативные дисфункции и диэнцефальные нарушения. Показания. Эффективен при лечении навязчивых, фобических и ипохондрических состояний, немотивированного страха, напряженности. Применяют при неврозах, пограничных состояниях, хроническом алкоголизме, наркомании, иногда эпилепсии. Противопоказания. при выраженных формах миастении, при злокачественных опухолях и тяжелых формах заболевания паренхиматозных органов. Профессиональные ограничения. Побочные явления. Наблюдаются нечасто и связаны с его центральным действием.Чаще проявляются у пожилых людей в виде атаксии, нарушении походки и речи, ослаблении оперативной памяти. Могут иметь место головокружение, сонливость, головная боль, тошнота, запоры, которые легко устраняются снижением дозы препарата или, в крайнем случае, его отмены.

Сибазон (диазепам, седуксен, реланиум) является одним из основных бензодиазепиновых транквилизаторов, нашедших широкое применение во всех областях медицинской практики.Обладает всем комплексом характерных для бензодиазепинов эффектов. Превосходит элениум по анксиолитическому действию в 2 раза, по противосудорожному в 5раз. Избирательно подавляет страх и тревогу, обладает отчетливым антиконвульсивным действием. Отмечены элементы антидепрессивного действия, особенно на фоне экзогенных депрессий. В больших дозах обладает антипсихотическим действием, что сближает его с нейролептиками. Потенцирует эффекты наркотических анальгетиков, средств для наркоза и снотворных. Показания. при лечении невротических, неврозоподобных и психопатологических расстройств с преобладанием в клинической картине эмоциональной напряженности, страха и тревоги, субдепрессивных состояний в рамках реактивных депрессий.

Феназепам. Является отечественным бензодиазепиновым транквилизатором. По силе анксиолитического действия значительно превосходит все другие транквилизаторы. Обладает мощным мирелаксирующим и противосудорожным действием. По силе седативного и противотревожного дейсвия не уступает некоторым нейролептикам. Показан при психогенных психозах, панических реакциях, фобиях и ипохондрических синдромах. По силе снотворнго действия не уступает нитразепаму. Возможные побочные явления и противопоказания те же, что и у других БДЗ-транквилизаторов, но следует учитывать, что в связи с высокой активностью феназепама чаще наблюдаются атаксии, сонливость, головокружение, нарушения памяти, особенно в пожилом возрасте. В качестве корректор используют психостимулятор сиднокарб.

Мезапам (рудотель, нобриум) имеет в достаточной степени выраженную анксиолитическую активность, но обладает минимальным снотворноседативным и миорелаксирующим действием. Главное отличие эффектов т других производных БДЗ состоит в том, что при его применении не возникает сонливости, снижения трудоспособности, мышечной слабости. В связи с этими особенностями распределения фармакологических эффектов мезапам относится к группе т.н. "дневных" транквилизаторов.

73. Анксиолитики, производные других химических групп. Воз­можные механизмы действия. Характеристика представителей этой группы. Клиническое применение, противопоказания. Побочные эффекты.

Производные и структурные аналоги ГАМК Фенибут. По химической структуре фенибут является β-фенил-гамма-аминомасляной кислотой с элементами структуры фенилэтиламина. В спектре фармакологической активности присутствует и ноотропное действие. Он улучшает мнестические процессы как на фоне разнообразной невротической, психопатологической, возрастной патологии, cнижает частоту и глубину побочных эффектов нейролептиков, что связано с наличием у фенибута дофаминергического компонента. Это можно объяснить наличием в химической формуле фенибута структуры фенилэтиламина. Миорелаксирующим и противосудорожным действием не обладает. Показания. У больных с неврозоподобными состояниями протекающими на фоне психической и физической астении (эмоциональная лабильность, слабодушие, слезливость). Весьма эффективен при купировании алкогольной абстиненции и последующей интеллектуальной реабилитации алкоголиков. Побочные эффекты и противопоказания. При первых приемах или назначении высоких доз может наблюдаться сонливость. Протиопоказания не установлены.

Транквилизирующими свойствами обладают и другие производные гамма-аминомасляной кислоты, например: натрия оксибутират, баклофен, вальпроат натрия и некоторые другие. Собственно анксиолитическое действие у этих соединений сочетается с, не менее выраженными, другими эффектами: противосудорожным, миорелаксирующим, противоэпилептичеким, ноотропным и пр.

Производные пропандиола Мепротан (мепробамат, андаксин). Первый настоящий транквилизатор - синтезирован в 1957 году в процессе поиска центральных миорелаксантов. Фармакологическое действие заключается в способности вызывать центральное миорелаксирующее действие, оказывать менее выраженное чем у БДЗ анксиолитическое и седативное действие, пролонгировать действие снотворных и наркотических средств, проявлять антагонизм к судорожным веществам (стрихнин, коразол). Показания. При непсихиатрических состояниях с преобладанием в клинической картине астенических, астенодепрессивных, астено-ипохондрических явлений невротического, соматического или иного генеза, протекающих с нерезко выраженными явлениями тревоги, страха, возбудимости, неглубокой депрессии. Противопоказания: при тяжелых миастениях. Побочные явления и осложнения. Малотоксичное средство. Однако иногда может вызывать аллергические кожные высыпания, диспепсию, нарушение координации движений.

Прочие средства с транквилизирующей активностью Мебикар, грандаксин, оксилидин, триоксазин и пр. Общим свойством этих препаратов является умеренная анксиолитическая активность на фоне слабого гипно-седативноего действия, что позволяет их определить как "дневные" транквилизаторы. Показание являются легкие невротические расстройства с тревожным компонентом как психогенного, так и соматического генеза Хорошо переносятся. Могут применяться в амбулаторных условиях.

78. Антидепрессанты-ингибиторы моноамнооксидазы (мао). Классификация. Особенности механизмы действия. Показания к клиническому применению. Токсичность.

В настоящее время различают две формы МАО - А и Б.

- Форма А дезаминирует серотонин и норадреналин, тесно связаные с депрессией; - Форма Б - фенилэтиламин (один из продуктов обмена норадреналина, претендующий на роль медиатора в ЦНС); Обе формы метаболизируют дофамин, тирамин и триптамин

Схема механизма действия антидепрессантов – ингибиторов МАО

1.Ингибиторы МАО неизбирательного необратимого действия: Ниаламид, Фенелзин; Ипрониазид; Изокарбоксазид; Транилципромин. Мощные антидепрессанты, ингибиторы MAOI являются высокоэффективными терапевтическими агентами при определенных тревожных расстройствах, таких как паническое расстройство и социальные фобии. МАОI, блокируя МАО, вызывают накопление моноаминов в синаптической щели, усиливая активность моноаминергических систем мозга. В большей степени происходит накопление серотонина, поскольку он не подвергается метилированию посредством экстранейронально расположенного фермента КОМТ. Именно с эффектом накопления серотонина и норадреналина и усиления передачи в моноаминергических системах мозга, связывают основную антидепрессивную активность этих соединений.

Для ингибиторов МАО первого поколения (ниаламид) характерным являются: - неизбирательное влияние на обе формы МАО; - необратимый характер ингибирования фермента; - Отсутствие тканевой специфичности приводит к угнетению МАО мозге, на периферии, например в печени, c чем и связывают их серьезные побочные эффекты (тираминовый или «сырный» синдром)

2.Ингибиторы мао обратимого и избирательного действия:

Показания: Неселективные необратимые - при лечении хронического алкоголизма и депрессий (невротических, инволюционных и циклотимических), обратимые селективные – при депрессиях различного генеза, депрессивном синдроме, меланхолическом синдроме и астеноадинамических расстройствах, а необратимые селективные – при лечении болезни Паркинсон

- Флуоксетин: SSRI со свойствами 5НТ2С‑антагониста - Сертралин: SSRI с блокадой дофаминового транспортера (DAT) и связыванием с Ϭ-субединицей ГАМК рецептора. Что, вероятно, обеспечивает наличие у сертралина анксиолитического действия. - Пароксетин: SSRI с мускариновой антихолинергической активностью и блокадой норадреналинового транспортера (NET) - Флувоксамин: SSRI со связующими свойствами Гамк‑рецептора - Циталопрам: Этот SSRI состоит из двух энантиомеров: R и S, обладает мягкими антигистаминными свойствами, которые опосредованы R‑энантиомером. Является одним из лучших в лечения депрессии у пожилых людей. - Эсциталопрам: квинтэссенция SSRI Решением для улучшения свойств, являлось удаление нежелательного R‑энантиомера.Считается наилучшим SSRI, с наименьшими CYP‑опосредованными лекарственными взаимодействиями.

3.Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина (СИОЗ-Н или SNRI): мапротилин, нортриптилин, агломелатин и др.

4.Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗ-СН или SNRI): Венлафаксин, десвенолафаксин, дулоксетин, миланципран и др.

Практические показания говорят о том, что двойной моноаминовый механизм может привести к большей эффективности ‑ из этого следует вывод, что венлафаксин SNRI имеет более высокую АД‑эффективность по мере увеличения дозы, теоретически из‑за увеличивающейся блокады NET (то есть, норадренергический “стимул”).

5. Селективные ингибиторы обратного захвата норадреналина и дофамина (NDRI): бупропион