Проводятся поиски контрацептивных средств и для мужчин. Такие вещества должны подавлять сперматогенез и созревание спермы. Так, из хлопкового масла получен препарат госсипол. Однако частота побочных эффектов (например, гипокалиемия) при его использовании чрезмерно велика, а у 20% мужчин развивается необратимое бесплодие. Созданы также препараты, влияющие на гипоталамо-гипофизарную регуляцию функции мужских половых желез. Наибольшее внимание привлекает возможность избирательного подавления высвобождения фолликулостимулирующего гормона гипофиза, оказывающего стимулирующее влияние на семенники (сперматогенез) и не изменяющего продукцию тестостерона. Подобный тип действия присущ ингибину, выделенному из семенной жидкости мужчин. 1 Поэтому использовать их надо точно в соответствии с инструкцией (обычно до 4 раз в месяц). В противном случае можно вызвать серьезный гормональный дисбаланс.

91. Препараты гормонов мужских половых желез (андрогены) и антиандро­генные средства. Препараты, механизм действия. Показания и противопо­казания к применению. Побочные реакции.

В мужских половых железах интерстициальными клетками Лейдига (гландулоциты яичка) вырабатывается гормон тестостерон (стероидное соединение). Значительная часть тестостерона превращается во многих органах (например, в предстательной железе) в дигидротестостерон, обладающий наибольшим аффинитетом к андрогенным рецепторам, которые локализуются внутриклеточно.

Под влиянием тестостерона развиваются половые органы и вторичные половые признаки, контролируется сперматогенез. Тестостерон оказывает также выраженное влияние на белковый обмен, способствуя синтезу белка (так называемое анаболическое действие), увеличивает реабсорбцию в почечных канальцах воды, ионов кальция, натрия, хлора и др. Продукция тестостерона регулируется гонадотропным (лютеинизирующим) гормоном передней доли гипофиза. В печени из тестостерона образуется андростерон (в 10 раз менее активен), обнаруживаемый в моче. В плазме крови примерно 65% циркулирующего тестостерона связано со специфическим глобулином, синтезируемым в печени.

В медицинской практике широко применяют эфиры тестостерона: тестостерона пропионат и тестэнат (тестостерона энантат), получаемые синтетическим путем. Оба препарата обладают выраженной андрогенной и анаболической активностью. Тестэнат отличается от тестостерона пропионата более медленным развитием эффекта, но значительно большей его продолжительностью. Тестостерона пропионат вводят 1 раз в 2 дня, тестэнат - 1 раз в 3-4 нед. Оба препарата выпускают в масляных растворах для внутримышечных инъекций. При введении внутрь они малоэффективны, так как быстро разрушаются в печени.

Синтетический андроген метилтестостерон по химическому строению и биологическому действию аналогичен тестостерону, но в несколько раз уступает последнему по активности. Преимуществом метилтестостерона является его эффективность при приеме внутрь. Наиболее рационально его сублингвальное введение в виде таблеток, которые держат под языком до полного их рассасывания.

Применяют препараты с андрогенной активностью при недостаточной функции мужских половых желез (при половом недоразвитии, импотенции и других нарушениях), а также у женщин при раке молочной железы и яичников (у женщин до 60 лет), при дисменорее, климактерических расстройствах.

Андрогены могут вызывать побочные эффекты. У женщин наблюдается мускулинизирующий эффект - огрубение голоса, рост волос по мужскому типу и др. Возможна задержка в организме избыточных количеств воды и ионов натрия. Метилтестостерон может вызвать желтуху.

Созданы и антагонисты андрогенных гормонов. В принципе продукцию тестостерона можно уменьшить с помощью препарата гормона гипоталамуса гонадорелина или его синтетического аналога леупрорелина, если создавать их постоянную высокую концентрацию в организме (при этом способе дозирования они подавляют продукцию гонадотропных гормонов передней доли гипофиза). Эти препараты можно использовать при гиперплазии предстательной железы.

Способностью подавлять биосинтез андрогенов обладают также противогрибковые средства кетоконазол и его аналоги (за счет ингибирования цитохрома Р-450, участвующего в синтезе стероидов) и спиронолактон.

Однако в качестве антагонистов андрогенов наибольшее внимание привлекли две группы веществ:

1) блокаторы андрогенных рецепторов (ципротерона ацетат, флутамид);

2) ингибиторы 5α-редуктазы, угнетающие превращение тестостерона в дигидротестостерон (финастерид).

Ципротерона ацетат

является производным прогестерона, т.е. относится к числу стероидов. Блокируя андрогенные рецепторы, чувствительные к тестостерону (дигидротестостерону), в периферических тканях-«мишенях» препарат подавляет сперматогенез. После прекращения его введения сперматогенез восстанавливается примерно через 4 мес. Блокируя андрогенные рецепторы в ЦНС, он снижает половое влечение и может вызвать импотенцию. Помимо антиандрогенного действия, ципротерона ацетат обладает некоторой гестагенной активностью, что является причиной снижения продукции гонадотропных гормонов и, следовательно, андрогенов мужскими половыми железами. Одновременно с тестостероном в плазме снижается содержание лютеинизирующего и фолликулостимулирующего гормонов.

Применяют ципротерона ацетат при тяжелом гирсутизме у женщин, при акне, гиперплазии предстательной железы, при гиперсексуальности у мужчин.

Одним из ингибиторов 5а-редуктазы является финастерид. По химическому строению это гетероциклический стероид (4-азастероид). Указанный фермент способствует переходу тестостерона в дигидротестостерон, что постоянно происходит в ряде тканей. Имеются данные о том, что при гиперплазии простаты в ней увеличивается содержание дигидротестостерона. Взаимодействие последнего с андрогенными рецепторами в предстательной железе, по-видимому, стимулирует продукцию факторов роста, которые способствуют ее гипертрофии. Являясь конкурентным ингибитором 5а-редуктазы, локализующейся в мембране ядер клеток, финастерид снижает внутриклеточное содержание дигидротестостерона в простате, а также его концентрацию в плазме крови. Основное применение - лечение доброкачественной гиперплазии предстательной железы. Препарат уменьшает размеры железы и примерно у 1/3 пациентов улучшает процесс мочеотделения. На половую потенцию и либидо он обычно не влияет.

Препарат хорошо всасывается из пищеварительного тракта (около 60%). Метаболизируется в печени. ~ 8 ч. Действие сохраняется до 24 ч. Выделяется почками и кишечником.

Весьма эффективен при этой патологии и дутастерид (аводарт), ингибирующий обе изоформы 5α-редуктазы (финастерид ингибирует преимущественно 2-й тип).

92. Анаболические стероиды. Препараты. Механизм действия. Показания и противопоказания к применению. Побочные реакции.

Андрогены усиливают синтез белка, т.е. обладают анаболической активностью. Это проявляется в увеличении массы скелетных мышц, ряда паренхиматозных органов, костной ткани. Общая масса тела при этом возрастает. Задерживается выделение из организма азота, фосфора и кальция. Использование анаболического действия препаратов гормонов мужских половых желез лимитирует их андрогенная активность. Поэтому были созданы синтетические средства, у которых преобладают анаболические свойства при менее выраженной андрогенной активности. Они являются стероидными соединениями. Исходя из основного биологического действия и структуры этих соединений, их назвали анаболическими стероидами.

В медицинской практике используют ряд анаболических стероидов. К активным длительно действующим препаратам относятся феноболин (нандролона фенилпропионат, дураболин, нероболил) и ретаболил (нандролона деканоат, декадураболин). Феноболин действует в течение 7-15 дней, ретаболил - 3 нед. Эффект их развивается постепенно (для феноболина через 1-2 дня, для ретаболила через 2-3 дня). Вводят препараты внутримышечно в масляном растворе.

Непродолжительное действие оказывает метандростенолон (дианабол, неробол). Его назначают в таблетках ежедневно 1-2 раза в сутки.

Синтезированы и другие анаболические стероиды - оксандролон, станозол, этилэстренол, силаболин.

Анаболические стероиды способствуют синтезу белков. При их применении улучшается аппетит, увеличивается масса тела. При остеопорозе ускоряется кальцификация костей. Благоприятное влияние оказывают эти вещества на процессы регенерации.

Используют анаболические стероиды при кахексии, астении, длительном применении глюкокортикоидов, после лучевой терапии, при остеопорозе, для стимуляции регенераторных процессов (например, при костных переломах).

При применении указанных препаратов возможны побочные эффекты, связанные с их гормональной активностью. Маскулинизирующее влияние у женщин обычно выражено в небольшой степени. Могут отмечаться тошнота, отеки, избыточное отложение кальция в костной ткани, иногда нарушение функции печени. Противопоказаны анаболические стероиды во время беременности, в период лактации, при раке предстательной железы, заболеваниях печени.

93. Витаминные препараты. Витамины. Общебиологические свойства вита­минов. Виды витаминотерапии. Аскорбиновая кислота. Химическое строение. Су­точная потребность. Фармакодинамика и фармакокинетика. Показания и противопоказания к применению. Витамин Р, препараты. Показания к при­менению.

Витамины - экзогенные вещества различной химической структуры, участвующие в регуляции обмена веществ.

Свойства витаминов.

- Синтезируются вне организма человека.

- Высокоактивны в малых дозах.

- Не являются пластическим и энергетическим материалом.

- Недостаточность ведет к формированию специфических патологических состояний: гипо- или авитаминозу.

- При использовании в повышенных дозах формируют гипервитаминоз.

Витаминные препараты.

Витамеры - вещества, не имеющие структуры витамина, но обладающие их свойствами:

- Витамеры В1: фосфотиамин (хорошо депонируется); бенфотиамин (лучше всасывается из ЖКТ);

- Витамеры Р: венорутон, троксевазин.

Коферменты - витамины, претерпевшие изменения и ставшие готовыми коферментами:

- Коферментная форма В1- кокарбоксилаза;

- Коферментная форма В2- флавинат;

- Коферментная форма В6- пиридоксальфосфат;

- Коферментная форма В12- кобаламид.

Метаболиты витаминов - витамины претерпевшие изменения, но сохранившие витаминную активность:

- Метаболит витамина В12 - оксикобаоамин.

Производные витаминов - лекарственные вещества со специфическим действием, полученные на основе витаминов: Пантогам - пантотенавая кислота + ГАМК; Пиридитол - производное витамина В6.

Причины гиповитаминозов:

- Пищевая недостаточность;

- Возрастание суточной потребности - Нарушение всасывания в кишечнике;

- Интенсивная потеря витаминов;

- Нарушение ферментативных процессов в организме и снижение перехода витаминов в коферменты

- Дизбактериоз.

Типы действия витаминов:

- Специфическое - связанное с их влиянием на метаболизм;

- Неспецифическое - не обусловленно типичным метаболическим действием (РР - расширяет сосуды, снижает активность свертывающей системы крови, гиполипидемическое действие).

Виды витаминотерапии:

- Адаптационная - используется при отсутствии гиповитаминоза, но при наличии условий, которые могут к этому привести: используют дозы препаратов близкие к суточной потребности; Применяют поливитаминные препараты; Лечат курсами не менее 3-х недель;

- Фармакодинамическая терапия: используют 1 препарат; дозы выше суточных в 10-100 раз; лечение продолжается в зависимости от состояния больного.

Классификация витаминов.

Витамин С - аскорбиновая кислота - суточная потребность - 50-150 мг.

- С1 - аскорбиновая кислота

- С2 - пентаоксифлавон: не синтезирован и не выделен как препарат; содержится в растительных продуктах: цитрусовые, картофель, смородина и т.д. Комбинация С1+С2 эффективна при цинге. Для профилактики достаточно аскорбиновой кислоты. Пентаоксифлавон Физиологическое значение: Некоферментный витамин. В организме превращается в дигидроаскорбиновую кислоту и вместе, в определенном соотношении, АК  -> ДГАК образуют окислительно-восстановительную систему, участвующую в транспорте протонов (Н+), т.е. в тканевом дыхании.

Участвует в синтетических процессах: - во всасывании Fe в кишечнике, введении его в гем, в сохранении фолиевой кислоты в форме тетрагидрофолата; - в регуляции углеводного обмена, улучшает метаболизм гомо- и пировиноградной кислоты в цикле Кребса; - в поддержании активности катехоламинов, предохраняет их от окисления и повышает их синтез; - стимулирует синтез белков: особенно коллагена, что положительно сказывается на развитии покровных тканей, хрящей, костей, зубов; - повышает синтез гиалуроновой кислоты, что способствует поддержанию плотности сосудистой стенки; -увеличивает синтез антител и интерферонов; повышает активность фагоцитоза; - снижает высвобождение гистамина из тканей и его уровень в крови;

- повышает активность дыхательных ферментов (редуктаз, Р-450). Это ее синтетическая и дезинтаксикационная функция;

- увеличивает метаболизм холестерина, мобилизует его из сосудистой стенки;

- стимулирует синтез стероидных гормонов коры надпочечников и половых гормонов.

Недостаточность проявляется в нарушениях метаболизма: нарушение синтеза межклеточного вещества и коллагена, поражение костей, сосудов, зубов, слизистых, отеки и пр. клиническая картина цинги Применение: При гипо- и авитаминозе; ОРВИ и бактериальные инфекции; Метаболические нарушения: ацидоз метаболический и дыхательный; Лечение аллергических заболеваний в малых и средних дозах; При комплексном лечении железодифецитных анемий; При комплексном лечении гипотрофий, рахита; Капилляротоксикоз; Болезни сердца, легких, печени, пищеварительного аппарата и др.

Гипервитаминоз - возникает при длительном преме больших доз. Повышается уровень ДГАК, которая конкурирует с глюкозой за транспортные системы клеток, глюкоза задерживается в крови. Снижается синтез инсулина, так как ДГАК вызывает дегрануляцию островкового аппарата П/Ж. В результате этого возникает опасность развития СД, особенно у детей. Раздражение слизистой ЖКТ - тошнота, рвота, понос. Сенсибилизирует организм к антигенам. Возбуждает ЦНС, нарушение сна. Снижаетс процесс фагоцитоза.

Витамин Р - рутин, кварцетин. Суточная потребность 30-50 мг.

Физиологическое значение:Облегчает транспорт и депонирование АК, предупреждает ее избыточное окисление; Способствует нормализации проницаемости сосудистой стенки и ее структуры (снижение активности гиалуронидазы).

Применение: Для повышения эффектов АК; При поражениях сосудистой стенки.

Витамеры: троксивазин, венрутон (при травмах, отеках, флебитах).

94. Препараты витаминов группы В: тиамина, рибофлавина, никотиновой кислоты, пири­доксина, оротовой, пангамовой и пантотеновой кислот. Су­точная потребность, причины недостаточности. Показания к применению. Побочные реакции.

Витамин В1 - тиамин бромид и тиамин хлорид (антиневротический). Суточная потребность - 2 мг.

Физиологическое значение: В организме превращается в фосфотиамины: тиаминмонофосфат (ТМФ); тиаминдифосфат (ТДФ)- кокарбоксилаза (60-70%); тиаминтрифосфат (ТТФ). Все они являются коферментами реакций, обеспечивающих: - В углеводном обмене декарбоксилирование ПВК и др. кетокислот с последующим их распадом, т.е. способствуют ликвидации метаболического ацидоза;

- Входят в состав транскетолаз и участвуют в глюкозы в пентозо-фосфатном цикле, образование энергоемких продуктов (АТФ);

- входят в состав дегидрогеназ и способствуют образованию из пирувата ацетил-КоА,

- участвуют белковом и липидном обмене. - Способствует передаче нервного импульса в синапсе, так как тормозит ацетилхолинэстеразу.

Недостаточность (Болезнь Бери-Бери) - нарушение углеводного обмена, энергетического, водно-солевого, снижение синтеза АХ, повышение активности ацетилхолинэстеразы, параличи и парезы скелетных мышц, атония кишечника, снижение сократительной активности миокарда, аритмии. Применение: При недостаточности; Невриты; Метаболический ацидоз различного происхождения; При нарушениях сердечного ритма, кардиоваскулярных расстройствах, слабость сердечной деятельности. при длительно текущих процессах вводят тиамин, в острых ситуациях назначают кокарбоксилазу. Побочные эффекты:аллергические реакции; при введении больших доз: синаптоплегия, снижения АД, угнетение дыхания, нервно-мышечная слабость, угнетение ЦНС.