100. Нестероидные противовоспалительные средства - производные салициловой и антра­ниловой кислот. Основные фармакодинамические эффекты. Показания и противопоказания к применению. Побочные эффекты.

Салицилаты оказывают болеутоляющее, противовоспалительное и жаропонижающее действие. Стимулируют дыхание, что проявляется при их введении в больших дозах. Объясняется это прямым возбуждением центра дыхания, повышенным образованием в тканях угольной кислоты. Увеличение частоты и амплитуды дыхания может приводить к респираторному алкалозу. При назначении в терапевтических дозах нарушение кислотно-основного равновесия ограничивается компенсированным алкалозом, так как почки быстро выделяют основные соединения, и рН нормализуется. Однако буферная емкость тканевых жидкостей при этом снижается. На ССС влияют мало. В высоких дозах они оказывают некоторое прямое сосудорасширяющее действие.

- Влияние на печень - усиливается выделение желчи

- Влияние на почки - выделительную функцию не нарушают, угнетается реабсорбция уратов и фосфатов. При применении в больших дозах происходит увеличение экскреции мочевой кислоты. В небольших дозах угнетают секрецию мочевой кислоты, и это может привести к повышению ее концентрации в крови.

- На кроветворение в терапевтических дозах не влияют. Возможна гипопротромбинемия (обычно в результате применения больших доз). Кислота ацетилсалициловая препятствует агрегации тромбоцитов, что имеет важное практическое значение. Это связано с угнетением биосинтеза тромбоксана

- В высоких дозах салицилаты стимулируют гипоталамус и повышают выделение АКТГ и глюкокортикоидов. Однако противовоспалительное действие салицилатов этим не определяется.

- Влияние на обмен веществ - при введении их в больших дозах наблюдаются уменьшение синтеза и увеличение распада аминокислот, белков и жирных кислот. При сахарном диабете салицилаты способствуют снижению содержания глюкозы в крови.

Пути введения: Внутрь - частично всасываются в желудке и в основном в тонкой кишке.

Метилсалицилат хорошо всасывается с кожной поверхности. Легко проникают через тканевые барьеры. Более половины их связывается с белками крови. Химические превращения салицилатов происходят в печени. Образующиеся конъюгаты и неизмененные соединения выделяются почками.

Применение: в качестве противовоспалительных средств при лечении острых и хронических ревматических заболеваний, как анальгетические средства при невралгии, миалгии, суставных болях. В качестве жаропонижающих целесообразно использовать только при очень высокой температуре, которая неблагоприятно сказывается на состоянии организма.

Побочные эффекты: диспепсические явления; поражение СО желудка - изъязвления, геморрагии; звон в ушах; ослабление слуха; аллергические реакции; в отдельных случаях бывает идиосинкразия к салицилатам. Привыкание и лекарственная зависимость не развиваются.

Острое отравление салицилатами: нарушения со стороны ЦНС (головная боль, звон в ушах, расстройства зрения, психики), ЖКТ (тошнота, рвота, диарея, боли в эпигастральной области), кислотно-основного состояния (респираторный алкалоз или метаболический ацидоз). Гипокалиемия и дегидратация тканей, приводящие к повышению содержания в крови ионов натрия. Температура тела повышается. Помощь при отравлении: Если препарат полностью не всосался из пищеварительного тракта, необходимо сделать промывание желудка, назначить адсорбирующие средства и солевые слабительные Первостепенной задачей является устранение нарушений кислотно-основного состояния, а также электролитного и водного баланса. Выраженный ацидоз нивелируется дробным внутривенным введением раствора натрия гидрокарбоната, дегидратация - внутривенной инфузией жидкости, гипокалиемия - калия хлоридом. Применение мочегонных (например, фуросемида) с растворами щелочей (натрия гидрокарбонат) способствует более энергичной экскреции салицилатов почками. В тяжелых случаях показаны переливание крови, гемодиализ или перитонеальный диализ. Кроме того, при гипертермии необходимо наружное охлаждение тела.

Хроническое отравление (салицилизм) наблюдается при длительном применении салицилатов и связано с их передозировкой. В целом симптоматика аналогична отмечаемой при остром отравлении, но менее выражена. Возможны кожные высыпания, геморрагии (в связи с гипопротромбинемией). Лечение сводится к прекращению введения салицилатов. При наличии геморрагий целесообразно назначить витамин К1. В основном лечение салицилизма симптоматическое и зависит от конкретных проявлений токсического действия салицилатов.

Производные антраниловой (ортоаминобензойной) кислоты - кислота мефенамовая (понстан, паркемед)

- кислота флуфенамовая (арлеф)

Фармакологические эффекты: характеризуются выраженными противовоспалительными, анальгетическими и жаропонижающими свойствами, по эффективности в клинике в качестве противовоспалительных и анальгетических средств соответствуют кислоте ацетилсалициловой

Путь введения: через ЖКТ, частично связываются с белками плазмы и выводятся почками

Применяют их для подавления процесса воспаления при хронически протекающих ревматических заболеваниях.

Побочные эффекты в основном проявляются в виде диспепсических явлений, связанных с раздражающим действием веществ и угнетением синтеза простагландинов в слизистой оболочке желудка. Нередко возникают диарея, рвота, иногда - боли в области живота, могут быть кожные высыпания.

101. Нестероидные противовоспалительные средства - производные пиразолона и оксикамов. Основные фармакодинамические эффекты. Показания и противопоказания к применению. Побочные эффекты.

Из производных пиразолона, применяют бутадион (фенилбутазон, бутазолидин) и анальгин (метапирин).

Обладают болеутоляющими, противовоспалительными и жаропонижающими свойствами. Анальгетическое действие больше выражено у анальгина, противовоспалительное - у бутадиона. Последний заметно увеличивает выведение почками мочевой кислоты (за счет угнетения ее реабсорбции), применяется при подагре. У анальгина этот эффект выражен непостоянно и потому практического интереса не представляет.

Фармакокинетика: Анальгин легко растворяется в воде, поэтому удобен для парентерального введения.

Все производные пиразолона хорошо всасываются из ЖКТ. Максимальная концентрация создается через 1-2 ч. Анальгин всасывается быстро, действует непродолжительно. Более длительный эффект дает бутадион. Снижение его концентрации в плазме крови на 50% происходит примерно через 72 ч. Из организма вещества выделяются почками в виде метаболитов и конъюгатов и лишь в незначительной степени - в неизмененном виде.

Применяют анальгин в качестве анальгетика при головной, зубной боли, невралгии, миалгии. При непереносимости салицилатов анальгин может быть в ограниченном количестве использован при ревматической лихорадке, однако при обязательном контроле состава периферической крови.

Побочные явления: развития агранулоцитоза, который может завершиться смертельным исходом. В связи с этим применение анальгина во многих странах существенно сокращено или прекращено полностью.

Неблагоприятные эффекты при употреблении бутадиона - диспепсические нарушения (тошнота, рвота, диарея, желудочные кровотечения), отеки (увеличения реабсорбции в почечных канальцах ионов натрия и хлора), аллергические реакции (кожные реакции, артрит). Возможны тяжелые осложнения со стороны кроветворения (агранулоцитоз, апластическая анемия) и печени. Поэтому в значительном числе стран его не применяют.

К группе оксикамов относятся пироксикам, лорноксикам, мелоксикам и др.

Пироксикам аналогичен по свойствам и применению другим неизбирательным ингибиторам циклооксигеназы. При энтеральном введении всасывается хорошо. Действует продолжительно (принимают 1 раз в сутки). Метаболизируется в печени. Метаболиты и небольшие количества неизмененного вещества выделяются в основном почками.

Лорноксикам (ксефокам) - относится к неизбирательным ингибиторам ЦОГ. Обладает выраженным болеутоляющим и противовоспалительным эффектами. Жаропонижающее действие проявляется только в больших дозах. В небольшой степени снижает агрегацию тромбоцитов.

Фармакокинетика. Быстро и полностью всасывается из пищеварительного тракта. В организме превращается в неактивные метаболиты, которые выводятся кишечником (~ 60- 65%) и почками (~ 30-35%). Назначают по показаниям, что и другие НПВС. Однако с учетом выраженной анальгетической активности применяется в качестве болеутоляющего средства не только при воспалительных процессах (остеоартрите, ревматоидном артрите), но и в послеоперационном периоде, а также при болях, связанных с опухолями. Вводят препарат 2-3 раза в день.

Побочные эффекты: диспепсия, боли, поражение СО желудка, тошнота, диарея, редко угнетение функции печени и почек.

102. Нестероидные противовоспалительные средства – производные индолуксусной, фенилуксусной и нафтилпропионовой кислот. Показания и противопоказания к применению. Побочные эффекты.

К производным индолуксусной кислоты относится индометацин (метиндол). Основной эффект - противовоспалительный; выражено и анальгетическое действие, жаропонижающие свойства.

Хорошо всасывается из ЖКТ. В организме подвергается биотрансформации, частично выделяется в неизмененном виде. Выводится почками, а также с экскрементами.

Применение: в качестве противовоспалительного средства при ревматоидном артрите и других хронических ревматических заболеваниях, при острой подагре. С целью анальгетического и жаропонижающего действия индометацин обычно не назначают в связи с частыми побочными эффектами и высокой токсичностью.

Побочные эффекты: тошнота, рвота, боли в эпигастральной области, изъязвление слизистой оболочки, диарея, головная боль, головокружение, психические расстройства в виде депрессий, галлюцинаций. В ряде случаев нарушается зрение. Реже побочные эффекты связаны с угнетением кроветворения.

Противопоказания: при психических заболеваниях, эпилепсии, паркинсонизме, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Не рекомендуется назначать его беременным женщинам и кормящим матерям.

К производным фенилуксусной кислоты относится диклофенак-натрий (ортофен, вольтарен). Он является одним из наиболее активных противовоспалительных средств. Обладает выраженными анальгетическими свойствами, жаропонижающей активностью.

Хорошо всасывается из ЖКТ. Почти полностью связывается с белками сыворотки крови. Выделяется из организма с мочой и желчью, главным образом в виде метаболитов.

Побочные эффекты: диспепсические нарушения, аллергические реакции.

К производным нафтилпропионовой кислоты относится напроксен (напросин).

Уступает по противовоспалительной активности диклофенак-натрию, но превосходит его по болеутоляющему действию. Отличается более длительным эффектом. В связи с этим его назначают только 2 раза в сутки. Переносится хорошо. Иногда может вызывать различные диспепсические явления, кожные аллергические реакции.

103. Противоаллергические средства. Определение. Классификация. Глюкокортикоиды. Механизм противоаллергического действия. Основные фармакологические эффекты. Показания и противопоказания к применению. Побочные эффекты.

Аллергия - состояние измененной реактивности организма, проявляющееся в виде повышения его чувствительности к повторным воздействиям определенных веществ.

Типы гиперчувствительности

- I тип (немедленный)- IgE- опосредованная активация тучных клеток (РГНТ)

- II тип (цитотоксичность, обусловленная реакцией антиген – антитела класса IgM и IgG c активацией комплемента и разрушением клетки (гемолитические анемии)

- III тип обусловлен активацией комплемента иммунными комплексами, образованными Ат класса IgG с растворимыми антигенами (васкулиты)

- IV тип клеточно-опосредованная реакция замедленного типа (реакция цитотоксических Т-лимфоцитов со специфическим Аг, активация Th2-лимфоцитов и выделение из них каскада цитокинов), (дерматиты, аутоиммунные реакции, реакция отторжения пересаженных тканей и др.)

Гистамин - БАВ, участвующее в регуляции многих функций организма и являющееся одним из факторов в развитии некоторых патологических состояний - в частности, аллергических реакций. Большая часть гистамина находится в связанном состоянии с гепарин-белковым комплексом в тучных клетках. В свободном состоянии гистамин находится в СО желудка. В цельной крови основная часть гистамина сосредоточена в базофилах, которые по своим свойствам к захвату этого амина близки к тучным клеткам. В свободном состоянии в крови циркулирует около 0,2-0,4 нг гистамина на 1 мл. В организме образуется при декарбоксилировании аминокислоты гистидина, катализируемого гистидиндекарбоксилазой. Основные эффекты гистамина

- Спазм гладкой мускулатуры в бронхах и кишечнике (проявляется болями в животе, диареей, нарушением дыхания); - Выделение из надпочечников “стрессового” гормона адреналина, который повышает АД и учащает сердцебиение;

- Усиление выработки пищеварительных соков и секреции слизи в бронхах и носовой полости;

- Воздействие на сосуды проявляется сужением крупных и расширением мелких кровеносных путей, повышением проницаемости капиллярной сети. Следствие - отек слизистой дыхательных путей, гиперемия кожи, появление на ней папулезной (узелковой) сыпи, падение давления, головная боль; - В больших количествах может вызвать анафилактический шок, при котором развиваются рвота на фоне резкого падения давления, судороги, потеря сознания

Рецепторы, их локализация и эффекты стимуляции

- Гистамин взаимодействуя с гистаминовыми рецепторами в органах и тканях вызывает сокращение гладкой мускулатуры бронхов, мочевого пузыря, кишечника, увеличивает секрецию желез, зуд, повышает проницаемость капилляров и их расширяет, отек, чувство жара, тахикардию, чихание, кашель. Гистамина больше в тучных клетках, чем в базофилах.

- Серотонин взаимодействуя с серотониновыми рецепторами вызывает сокращение бронхов и матки, кишечника, отек, гиперемию при местном воздействии, повышает агрегацию тромбоцитов и суживает сосуды. Является медиатором воспаления и отчасти медиатором аллергии.

- Брадикинин взаимодействуя с рецепторами повышает проницаемость сосудов, вызывает отек, гиперемию, зуд и высыпания на коже, повышает агрегацию тромбоцитов, нарушает микроциркуляцию в капиллярах.

- Лейкотриены взаимодействуют с лейкотриеновыми рецепторами, являются мощными медиаторами, вызывают сильнейший бронхоспазм, отек, воспаление. Участвуют в развитии аспириновой астмы и аспириндуцированном аллергическом рините. Лейкотриенов больше в базофилах.

- Ацетилхолин является медиатором парасимпатической системы. Возбуждая М-холинорецепторы бронхов и бронхиальных железах вызывает бронхоспазм и секрецию

На выбор противоаллергических препаратов влияют: - Тип аллергии

- Фаза аллергии - Клинические проявления (симптомы и синдромы) - Особенности пациента - Особые состояния (беременность, лактация, нарушение функции элиминирующих органов) - Данные лекарственного анамнеза

Основная цель противоаллергической терапии - контроль течения аллергического заболевания и достижение устойчивой ремиссии с повышением качества жизни пациента

Средства, уменьшающие повреждение тканей (СПВС)

Глюкокортикостероиды (ГКС) - являются стероидными гормонами, которые вырабатываются в коре надпочечников. Данный термин относится также к синтетическим препаратам (преднизолон, дексаметазон и др.), которые представляют собой производные гидрокортизона, наиболее активного природного глюкокортикоида.