Вместе с тем необходимо учитывать, что ожидаемый лечебный эффект должен перевешивать возрастающий риск осложнений от терапии. Прежде всего это относится к пациентам в возрасте старше 70 лет, больным с крайней степенью ожирения, сопутствующими тяжелыми заболеваниями сердца и сосудов, сахарным диабетом, остеопорозом, тяжелыми нарушениями функции внешнего дыхания, признаками сформировавшегося «сотового легкого» при рентгенологическом исследовании.
Большинство специалистов рекомендуют высокие дозы ГКС: перорально 1 мг преднизолона на 1 кг так называемой тощей массы тела (без учета подкожной жировой клетчатки -- в среднем на 15 % меньше фактической), но не более 60 мг в сутки. Эту дозу назначают в течение 2-4 мес. с последующим снижением до поддерживающей -- 15-20 мг/сут. Цитостатическая терапия (циклофосфамид и азатиоприн) применялась ранее у больных ИФА, у которых отсутствовал ответ на ГКС-терапию, у пациентов с осложнениями или высоким риском осложнений от ГКС. В настоящее время считают, что комбинированное лечение ГКС и цитостатиками повышает эффективность и одновременно позволяет существенно снизить суммарные дозы тех и других препаратов.
Обычно рекомендуют применение 15-25 мг преднизолона ежедневно и 200 мг циклофосфана 2 раза в неделю.
Рекомендации ERS и ATS по лечению больных ИФА [15]:
-- кортикостероид (преднизолон или аналог в эквивалентной дозе) -- 0,5 мг/кг массы тела в день перорально в течение 4 недель; 0,25 мг/кг в день в течение 8 недель. Постепенное снижение до 0,125 мг/кг в день или 0,25 мг/кг через день;
-- плюс азатиоприн -- 2-3 мг/кг в день; максимальная доза -- 150 мг в день. Лечение начинают с 25-50 мг в день, увеличивая дозу на 25 мг каждые 1-2 недели до достижения максимальной дозы;
-- или циклофосфамид -- 2 мг/кг в день. Максимальная доза -- 150 мг в день. Лечение начинают с 25-50 мг в день, увеличивая дозу на 25 мг каждые 1-2 недели до достижения максимальной дозы.
Терапия должна продолжаться как минимум 6 месяцев. Эффективность определяется на основании оценки симптомов, рентгенологических и физиологических данных. Необходим тщательный мониторинг побочных эффектов терапии.
Начало лечения должно осуществляться на ранних стадиях заболевания, когда отсутствуют выраженные необратимые фиброзные изменения в паренхиме легких. Недостаточный эффект терапии часто обусловлен задержкой в назначении ГКС и цитостатиков.
Продолжительность лечения. Эффективность терапии может быть достаточно объективно оценена, если пациент принимает препараты на протяжении трех и более месяцев. Таким образом, при отсутствии осложнений или побочных явлений комбинированная терапия должна продолжаться по крайней мере 6 месяцев. В течение этого периода ежемесячно проводится клиническое наблюдение с оценкой динамики функциональных и рентгенологических данных.
Экспертами ERS и ATS разработаны следующие критерии оценки эффективности терапии больных ИФА [15]:
1. Клиническое улучшение: наличие не менее двух следующих критериев в течение двух последовательных визитов в период от 3 до 6 месяцев лечения:
-- симптомы: уменьшение степени одышки и тяжести кашля;
-- радиология: уменьшение паренхиматозных изменений по данным рентгенографии или КТВР легких;
-- физиология: улучшение, определяемое наличием не менее двух следующих критериев:
≥ 10 % увеличение TLC или FVC (минимум 200 мл); -
≥ 15 % увеличение DLco (минимум 3 мл/мин/мм Hg); -
- значительное улучшение (≥ 4%- единиц, ≥ 4 мм Hg) SaO2 или РаО2, измеренных при проведении теста с физической нагрузкой.
2. Клиническая стабилизация: наличие не менее двух следующих критериев в течение двух последовательных визитов в период от 3 до 6 месяцев лечения:
-- симптомы: нет значительных изменений;
-- радиология: нет значительных изменений;
-- физиология: стабилизация, определяемая наличием не менее двух следующих критериев:
- < 10 % изменение TLC или FVC;
- < 15 % увеличение DLco;
- нет значительных изменений SaO2 или РаО2, измеренных при проведении теста с физической нагрузкой.
3. Отсутствие эффекта (после 6 месяцев терапии):
-- симптомы: увеличение степени одышки и тяжести кашля, не связанное с другими факторами;
-- радиология: увеличение паренхиматозных изменений, или признаков «сотового легкого», или признаков легочной гипертензии, по данным рентгенографии или КТВР легких;
-- физиология: ухудшение, определяемое наличием не менее двух следующих критериев:
≥ 10 % уменьшение TLC или FVC; -
≥ 15 % уменьшение DLco; -
- значительное ухудшение (≥ 4 %- единиц, ≥ 4 мм Hg) SaO2 или РаО2, измеренное при проведении теста с физической нагрузкой.
Примечания: КТВР -- компьютерная томография высокого разрешения; DLco -- диффузионная способность легких по оксиду углерода; FVC -- форсированная жизненная емкость легких; РаО2 -- напряжение артериальной крови кислородом; SaO2 -- насыщение артериальной крови кислородом; TLC -- общая емкость легких.
Важнейшим компонентом лечебного процесса является мониторинг нежелательных эффектов терапии.
До начала терапии пациенты должны быть информированы о потенциальном риске и побочных эффектах кортикостероидной и цитостатической терапии. Большинство больных переносят терапию ГКС удовлетворительно. Однако у части пациентов развиваются побочные эффекты и осложнения -- пептические язвы желудка, катаракта, повышение внутриглазного давления, гипертензия, эндокринные и метаболические нарушения (ожирение, лунообразность лица, расстройства менструального цикла, импотенция, гипергликемия, гипокалиемия, метаболический алкалоз, вторичная недостаточность надпочечников). Серьезными осложнениями являются повреждения костно-мышечной системы -- остеопороз, компрессионные переломы позвоночника, асептический некроз головки бедренной и плечевой кости, миопатия. В более поздние сроки лечения могут повреждаться диафрагмальная и межреберные мышцы, что осложняет оценку эффективности терапии. Психологические эффекты включают эйфорию, депрессию, у пожилых людей может развиться психоз. Особое значение имеют методы профилактики остеопороза у женщин в период менопаузы, у которых даже относительно короткий курс терапии ГКС (от 3 до 6 мес.) может вызвать уменьшение костной массы.
Лечение циклофосфамидом и азатиоприном требует еженедельного контроля количества в крови лейкоцитов и тромбоцитов. Если количество лейкоцитов уменьшается до уровня ≤ 4000/мм3, а содержание тромбоцитов падает ниже 100 000/мм3, лечение следует приостановить или немедленно уменьшить дозу на 50 %. Контроль темпов восстановления числа лейкоцитов и тромбоцитов проводится еженедельно. Если восстановления не наблюдается, цитостатики следует отменить до достижения нормализации клеточного состава крови.
Азатиоприн характеризуется более выраженным гепатотоксическим действием. В связи с этим пациентам, принимающим азатиоприн, необходимо ежемесячно осуществлять определение уровня трансаминаз. Лечение следует приостановить или уменьшить дозу в случаях, когда содержание аланинаминотрансферазы более чем в 3 раза превышает нормальный уровень.
У больных, принимающих циклофосфамид, иногда развивается геморрагический цистит. С целью его профилактики рекомендуется обильное питье с ежемесячным контролем количества эритроцитов в моче.
Кортикостероидная терапия может вызвать супрессию иммунного ответа при проведении кожных проб. В связи с этим кожную пробу с туберкулином, если она необходима, следует проводить до начала лечения ГКС. Ряд специалистов рекомендует использование у больных, принимающих иммуносупрессивную терапию, триметопримсульфаметаксазола как профилактического средства против Pneumocystiscarinii (по одной большой таблетке 3 раза в неделю) и изониазида -- против Mycobacteriumtuberculosis. Применение изониазида рекомендуется лицам, относящимся к группам риска по туберкулезу.
Таким образом, терапия ГКС и цитостатиками сопряжена с риском развития серьезных побочных явлений и осложнений. Однако следует помнить, что спонтанных ремиссий при ИФА практически не бывает, а альтернативы ГКС и цитостатическим средствам в настоящее время не существует. В связи с этим и лечащий врач, и больной должны быть готовы к возможным нежелательным эффектам терапии. При этом необходимо учесть, что нет универсальных схем борьбы с нежелательными эффектами кортикостероидной и цитостатической терапии. В каждом конкретном случае необходим индивидуальный подход, и только искусство врача, понимание и терпение больного могут быть залогом успеха.
Наличие побочных эффектов циклофосфамида и азатиоприна явилось предпосылкой для изучения эффективности в лечении больных ИФА других цитостатических средств -- циклоспорина А, метотрексата, хлорамбуцила.
Опыт применения циклоспоринаА при ИФА весьма ограничен. Литература не содержит описания случаев достижения устойчивой ремиссии заболевания, при этом отмечена высокая токсичность препарата. Метотрексат успешно применяется при ряде иммунозависимых поражений легких. Вместе с тем известна потенциальная легочная токсичность препарата при длительном использовании, что уменьшает перспективы его применения при ИФА. Хлорамбуцилхарактеризуется токсическим поражением желудка, кишечника и костного мозга, может индуцировать новообразования (в том числе лейкемию). По этой причине препарат не рекомендуется для лечения больных ИФА.
Эффективность препаратов, тормозящих синтез коллагена и фиброзирование (D-пеницилламин, колхицин, интерфероны), до настоящего времени не доказана. Следует отметить, что D-пеницилламин (купренил), широко применявшийся ранее, более чем у половины больных вызывает серьезные побочные эффекты, которые по тяжести течения конкурируют с основным заболеванием.
В 2005 году были обобщены результаты рандомизированного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования IFIGENIA, продемонстрировавшего целесообразность присоединения к стандартной терапии ГКС у больных ИФА N-ацетилцистеина в высоких дозах (1800 мг в сутки) [4, 8]. В этом исследовании, лидирующем в последние годы по количеству включенных больных с подтвержденным диагнозом ИФА (n = 155), больным в дополнение к ГКС и азатиоприну назначали N-ацетилцистеин или плацебо. Через 12 мес. лечения стало очевидным, что N-ацетилцистеин замедляет снижение жизненной емкости легких и диффузионной способности легких. Препарат позволяет более успешно, чем только иммуносупрессивная терапия, стабилизировать клинико-функциональные показатели у больных ИФА и смягчить нежелательные эффекты, вызываемые ГКС и цитостатиками.
В комплексе с ГКС и цитостатиками рекомендуется применение препаратов, содержащих омега-3 полиненасыщенные жирные кислоты (ПНЖК), которые в настоящее время применяются в комплексном лечении больных системными заболеваниями соединительной ткани, хроническим гломерулонефритом, псориатическим артритом. В механизме противовоспалительного действия омега-3 ПНЖК основное значение имеет влияние на метаболизм арахидоновой кислоты с уменьшением продукции лейкотриенов 4-й серии -- активных провоспалительных факторов. Суточная лечебная доза омега-3 ПНЖК составляет 0,8-1,0 г (2,0 г препарата, содержащего 45 % омега-3 ПНЖК), длительность лечения соответствует продолжительности основного курса терапии.
При других формах идиопатических интерстициальных пневмоний, за исключением острой, в большинстве случаев достаточно применения монотерапии ГКС в начальной дозе 0,5 мг/кг. О наличии или отсутствии положительного эффекта ГКС можно судить уже в течение первых 1-2 недель лечения, ориентируясь на динамику клинических данных. При неэффективности ГКС к терапии необходимо добавить цитостатик, то есть использовать схему лечения больных ИФА. Решение о применении комбинированной терапии должно быть обоснованным, вместе с тем не следует допускать промедления в назначении активной терапии, поскольку каждый день неадекватного лечения уменьшает шансы больного на выздоровление.
Острая интерстициальная пневмония (синдром Хаммана -- Рича) встречается весьма редко. Больные, в связи с крайне тяжелым состоянием, госпитализируются, как правило, в отделение интенсивной терапии и реанимации. В лечении больных острой интерстициальной пневмонией необходимо применять высокие дозы ГКС -- внутривенную пульс-терапию (метилпреднизолон 1-2 г в сутки) в комбинации с методами лечения синдрома острой дыхательной недостаточности.
В поздних стадиях ИФА, вследствие редукции сосудистого русла и расстройств вентиляционно-перфузионных отношений, у большинства больных развивается гиперкапния, компенсаторный эритроцитоз, что обусловливает расстройства реологических свойств крови, в результате чего еще в большей мере нарушается газообмен в легких, повышается легочно-артериальное сопротивление. На этой стадии болезни рекомендуется применение инфузионных препаратов на основе раствора сорбитола (по 200 мл внутривенно капельно), обладающих гемодилюционным свойством. За счет более высокой осмолярности эти препараты обеспечивают активную дегидратацию тканей, что имеет важное значение при наличии воспалительного отека стенок альвеол. В результате уменьшается гематокрит, улучшается микроциркуляция в легких.
У больных с высоким эритроцитозом (гемоглобин -- 170-180 г/л и более) введение инфузионных растворов рекомендуется сочетать с дозированным отбором крови (по 50 мл на одно введение при общем количестве инфузий 7-8).
Важнейшим методом терапии больных ИФА на стадии сформированного «сотового легкого» является длительная кислородотерапия. Показания к длительной кислородотерапии:
-- РаО2 < 55 мм рт.ст. или SaO2 < 88 % в покое;
-- РаО2 < 56 -- 59 мм рт.ст. или SaO2 -- 89 % при наличии легочного сердца или эритроцитоза (Ht> 55 %).
Задачей кислородотерапии является коррекция гипоксемии и достижение значений РаО2 > 60 мм рт.ст. и SaO2 >> 90 %. Оптимальным считается поддержание РаО2 в пределах 60-65 мм рт.ст. и SaO2 в пределах 90-95 %. Обязательным условием кислородотерапии является мониторинг состояния оксигенации при помощи пульсоксиметрии или газового анализа артериальной крови.
Величина потока О2 составляет от 1 до 5 л/мин в зависимости от степени оксигенации крови. Рекомендуется проведение кислородотерапии не менее 15 часов в сутки. Максимальные перерывы между сеансами не должны превышать 2 ч.
В ночное время, при физической нагрузке необходимо увеличить поток О2 в среднем на 1 л/мин по сравнению с оптимальным дневным потоком. Для проведения длительной кислородотерапии в домашних условиях требуются автономные и портативные источники О2: концентраторы, баллоны со сжатым газом и резервуары с жидким О2.
В качестве систем для доставки О2 в домашних условиях чаще всего используются носовые канюли. Доставка О2 в альвеолы происходит только во время ранней фазы вдоха (примерно 1/6 часть дыхательного цикла), в то время как остальной О2 расходуется вхолостую. Для осуществления более эффективной доставки О2 существует несколько типов кислородосберегающих устройств: резервуарные канюли, пульсирующие устройства доставки О2 и транстрахеальные катетеры. При их использовании достигается экономия О2 в 2-4 раза.
Длительная кислородотерапия является дорогостоящим методом, вместе с тем в стадии «сотового легкого» это единственный способ продлить жизнь больного.
Практические рекомендации
Принятое ERS и ATS соглашение не может полностью разрешить все противоречия во взглядах на проблему ИИП. По мнению М.М. Ильковича и соавт. [2], все указанные выше идиопатические интерстициальные пневмонии следует рассматривать как единую нозологическую форму (ИФА), клинические проявления которой и течение (острое, подострое и хроническое) зависят от выраженности экссудации и пролиферации в тканях легких.
Основной причиной развития РБ-ИЗЛ и ДИП считают влияние табачного дыма, в связи с этим относить эти пневмонии к группе идиопатических, с нашей точки зрения, не вполне обоснованно.
Вместе с тем соглашение -- это попытка хоть как-то упорядочить существовавшие разночтения. В настоящее время во всех областях знаний, в том числе и в медицине, наблюдается интенсивное развитие интеграционных процессов. Для проведения эпидемиологических исследований, многоцентровых клинических испытаний новых лекарственных препаратов необходимы единые подходы к пониманию сущности болезни, единые классификации, схемы диагностики и лечения. С этих позиций, несмотря на дискуссионный характер ряда положений, международное соглашение по ИИП, на наш взгляд, может составить основу для объединения усилий ученых и практических врачей разных стран в решении этой сложной проблемы в пульмонологии.
Несомненно, дифференцировать формы ИИП в практической работе пульмонолога весьма сложно. В связи с этим при подозрении на ИИП целесообразно придерживаться следующих рекомендаций.
Идентификация каждой формы ИИП не является самоцелью, она абсолютно необходима в случае, если точность диагностики определяет тактику лечения.
Применения максимальных доз ГКС требуют только две формы идиопатических пневмоний -- ОИП (пульс-терапия до 1000 мг и более на одно введение в комбинации с полной дозой ГКС peros -- 1 мг на 1 кг массы тела) и ИФА (полная доза при монотерапии и половинная -- в комбинации с цитостатиками). Все остальные формы ИИП, а они составляют не более 15-20 % всех случаев ИИП, требуют применения ГКС, как правило, в средних дозах -- 0,5 мг на 1 кг массы тела в расчете на преднизолон.
Установить с достаточно высокой степенью достоверности диагноз ИФА на основании клинических данных и результатов КТВР в большинстве случаев не так уж сложно, так как больные, как правило, обращаются к врачу в стадиях развернутой картины заболевания. Сегодня основной проблемой является ранняя диагностика ИФА. Решение именно этой проблемы позволит существенно увеличить продолжительность жизни больных.
ОИП встречается весьма редко и по клиническим проявлениям существенно отличается от других форм ИИП.
Идентификация остальных пяти форм ИИП представляет трудности и без применения хирургической биопсии, как правило, невозможна.
Таким образом, в случае ИФА пульмонолог, обладающий достаточным объемом знаний об ИИП и располагающий данными КТВР, с нашей точки зрения, должен установить клинический диагноз и безотлагательно назначить адекватную терапию. К сожалению, больные очень часто (на всякий случай) направляются на консультацию в противотуберкулезный диспансер, где назначается (на всякий случай) противотуберкулезная терапия на несколько месяцев, что несомненно усугубляет течение ИФА и укорачивает жизнь больных. Для уточнения диагноза больных необходимо направлять в Институт фтизиатрии и пульмонологии или в областные пульмонологические центры.
Диагноз ИФА складывается из названия болезни и указания степени легочной недостаточности (ЛН). Например: идиопатический фиброзирующийальвеолит, ЛН II степени. Если при КТВР выявляются признаки «сотового легкого», их необходимо указать в диагнозе в одном из двух вариантов -- стадия формирования «сотового легкого» или стадия сформированного «сотового легкого» [1]. В случаях застойной недостаточности кровообращения (НК), дилатации правого желудочка сердца в диагнозе указывается наличие хронического легочного сердца и стадия НК.
После установления диагноза больному назначается лечение ГКС в высоких дозах или в средних -- при сочетании с циклофосфамидом [15]. В соответствии с рекомендациями ATS/ERS [15], достоверная оценка эффективности лечения может быть проведена не ранее чем через 3 мес. от начала терапии, окончательная -- через 6 мес. Это не означает, что следующий визит больного будет через 3 мес. после начала терапии. Весь период лечения должен проводиться постоянный мониторинг возможных побочных действий ГКС-терапии и лечения цитостатиками. Обследование больного (клиническое и спирометрию) необходимо проводить не реже 1 раза в 4 недели, а телефонный контакт -- 1 раз в 2 недели.
Через 3 мес. после начала лечения и далее в диагнозе необходимо указывать результат проводимой терапии -- фазу клинического улучшения, фазу стабилизации, фазу прогрессирования [15, 17]. Подчеркиваем, что эти формулировки имеют отношение только к оценке эффективности лечения, поскольку ИФА -- заболевание изначально прогрессирующее.
Что касается синдрома Хаммена -- Рича (ОИП), то пациенты с этой редкой формой ИИП обычно наблюдаются в практике реаниматолога, поскольку вследствие тяжести состояния они госпитализируются в отделение интенсивной терапии и реанимации и лечатся с диагнозом острого респираторного дистресс-синдрома. Исключение возможных причин ОРДС позволяет уверенно заподозрить идиопатический характер заболевания и назначить ГКС-терапию в адекватных дозах.
Идентификация НСИП, КОП, РБ-ИЗЛ, ДИП и ЛИП трудна, однако это не имеет существенного практического значения, поскольку все эти формы требуют единого подхода к лечению [5]. Если врач уверен, что обратившийся к нему пациент относится к группе больных ИИП и при этом нет оснований для диагноза ИФА, то диагноз одной из пяти вышеперечисленных форм пневмоний может быть установлен в предположительной форме, например: идиопатическая интерстициальная пневмония (неспецифическая), ЛН II степени. Больному необходимо назначить ГКС-терапию и направить его для уточнения диагноза в Институт фтизиатрии и пульмонологии или в областной пульмонологический центр.
В случаях, когда нет полной уверенности в отсутствии туберкулезного процесса, необходимо учитывать следующее. Пробная ГКС-терапия больных туберкулезом в течение короткого отрезка времени (10-12 дней) менее опасна, чем пробная терапия больных ИИП противотуберкулезными препаратами в течение нескольких недель, а то и месяцев. Быстрая положительная реакция на ГКС-терапию, что характерно для ИИП (за исключением ИФА), может снять проблему с диагнозом. С другой стороны, больной, госпитализированный в противотуберкулезный диспансер, автоматически попадает в группу риска по туберкулезу. В связи с этим, если у этого пациента впоследствии будет установлен диагноз ИИП, лечение ГКС необходимо сочетать с противотуберкулезным препаратом во избежание стероидного туберкулеза.
В заключение следует отметить, что эффективность лечения больных ИФА прежде всего зависит от сроков начала терапии: назначение противовоспалительных и цитостатических средств на ранней стадии заболевания существенно повышает эффективность лечения и улучшает прогноз. В связи с этим наиболее важной задачей в настоящее время является ранняя диагностика ИФА, что, в свою очередь, обусловливает необходимость повышения уровня знаний пульмонологов, терапевтов и рентгенологов об этом тяжелом заболевании.
Саркоидо
з - системный, относительно доброкачественный гранулематоз неизвестной этиологии, характеризующийся скоплением активированных Т-лимфоцитов (CD4+) и мононуклеарных фагоцитов с образованием несекретирующих эпителиоидно-клеточных неказеифицированных гранулем в пораженных органах. Преобладают легочные и внутригрудные проявления этого заболевания с вовлечением в процесс глаз, кожи, печени, селезенки и других органов и систем. Заболевание встречается во всем мире, поражая представителей обоих полов, всех рас и возрастов. Чаще болеют взрослые в возрасте до 40 лет, пик заболеваемости приходится на 20-29 лет. Распространенность саркоидоза колеблется от 1 до 40 случаев на 100 тыс. населения, в Украине - 3-4 на 100 тыс. населения, значительно чаще - в северных областях. Этиология Причины развития саркоидоза до сих пор остаются неизвестными, несмотря на возможности современной медицины. Известны следующие этиологические факторы, приводящие к образованию гранулем: 1) инфекционные (вирусы, микобактерии, грибы и др.); 2) продукты растений и животных (пыльца, споры, белки); 3) соединения металлов (алюминий, бериллий); 4) неорганическая пыль (кварц, тальк, силикон). Большинство современных концепций предполагают, что причиной возникновения саркоидоза нельзя считать один фактор. Это сочетание генетических, экологических, инфекционных и иммунологических причин, т.е. болезнь отражает иммунный воспалительный ответ на этиологический агент у генетически предрасположенных индивидуумов. Патогенез Главный признак саркоидоза - неказеифицированные эпителиоидные гранулёмы. Они состоят из эпителиоидных клеток, макрофагов и многоядерных гигантских клеток, окруженных Т-лимфоцитами хелперами и фибробластами без казеозного некроза. На ранних стадиях формирования гранулемы характеризуются скоплением иммунокомпетентных клеток - активированных Т-клеток и макрофагов в месте развивающегося воспаления, чаще всего - в легких. У большинства больных это Т-хелперы с CD4+ фенотипом, в редких случаях преобладают CD8+ лимфоциты. Эти клетки спонтанно выделяют интерферон-g и интерлейкин-2 (IL-2), а также другие цитокины. В дальнейшем саркоидные альвеолярные макрофаги ведут себя как универсальные секреторные клетки, выделяющие большое количество различных цитокинов, включая фактор некроза опухоли (TNF-α), IL-12, IL-15 и факторы роста. TNF-α считают ключевым цитокином, участвующим в формировании гранулемы при саркоидозе. Существует два механизма увеличения количества клеток в ткани, вовлеченной в воспалительный саркоидный процесс - миграция клеток из периферической крови в легкие и их пролиферация. Повышенное высвобождение цитокинов, образующихся в макрофагах (IL-1, IL-6, IL-8, IL-15, TNF-α), и хемокинов (МIP-α, IL-16) способствует образованию гранулемы и повреждению легкого. Повышенная продукция макрофагами фиброгенных цитокинов (TGF-α и связанные с ним цитокины, PDGF и IGF-1) приводит к развитию фиброза.