Материал: Биофармация в ТИПОГРАФИЮ2018

1.Простые, кристаллические ТДС.

2.Твердые молекулярные растворы.

3.Стеклообразные растворы.

4.Аморфные суспензии лекарственного вещества

вкристаллическом носителе.

Кроме того возможны любые комбинации перечисленных выше групп.

1.Простые, кристаллические ТДС получают быстрым охлаждением расплава, состоящего из 2-х и более компонентов, которые полностью смешиваемы, но имеют незначительную растворимость друг в друге. При охлаждении компоненты смеси одновременно выкристаллизовываются в виде очень мелких частиц. Отсутствие агрегации и агломерации между кристаллами (или частицами) лекарственных веществ в этих системах играет важную роль в повышении растворимости (иногда лекарственное вещество кристаллизуется из расплава в метастабильной форме, которая более растворима, чем кристаллическая форма). Так, стероиды, сульфаниламиды, барбитураты образуют метастабильные модификации при приготовлении их ТДС методом расплавления.

2.Твердые молекулярные растворы - это молекулярные соединения, построенные из структурных единиц (молекул) связанных слабыми межмолекулярными силами Ван-дер-Ваальса, включая

вопределенных случаях водородные связи. Величина частиц лекарственного вещества уменьшается здесь до молекулярного состояния, что резко увеличивает скорость растворения и всасывания таких веществ. Так, растворение труднорастворимых сложных эфиров

141

простагландинов ряда Е в сочетании с ПВП и ПЭГ проходит в 200 paз быстрее по сравнению с контрольной смесью тех же компонентов.

Твердые молекулярные растворы хлорамфеникола с ПЭГ имеют резко повышенную антимикробную активность в сравнении с чистым веществом, т.к. лекарственное вещество с такой ТДС находится в молекулярном состоянии. А высвобождение труднорастворимой салициловой кислоты из водорастворимой матрицы - мочевины происходит намного интенсивнее из твердого молекулярного раствора, чем из кристаллических ТДС. Это объясняют уменьшением частиц салициловой кислоты

втаких ТДС до молекулярного размера.

3.Твердые стеклообразные растворы

характеризуются прозрачностью и хрупкостью. При нагревании, эти смеси размягчаются и переходят в жидкое состояние в довольно широком интервале температур без резкой точки плавления.

Многие соединения образуют стеклообразные растворы при охлаждении из жидкого состояния - это соединения, состоящие из полигидроксильных молекул – фруктоза, манноза, маннитол сорбитол и т.д. Вследствие трудности роста кристаллов в вязкой среде размер частиц распределенного в носителе лекарственного вещества будет здесь намного меньше, чем в твердых эвтектических смесях.

Так, получены твердые стеклообразные растворы маннитола и гидрокортизона, сорбитола и преднизолона. Выявлено значительное увеличение скорости растворения названных выше веществ из твердых стеклообразованных дисперсий.

142

4. В ряде случаев лекарственное вещество может осаждаться в аморфном состоянии в кристаллическом носителе. Обычно это лекарственные вещества с выраженными свойствами к переохлаждению. Установлено, что при сплавлении кристаллической мочевины с сульфотиазолом, последний затвердевает в носителе в аморфной форме, которая более растворима, чем кристаллическая форма сульфотиазола. При получении ТДС ПВП с хлорамфениколом путем сплавления последний находится в аморфном виде, что способствует его быстрому всасыванию.

Связанные или комплексные молекулярные растворы образуются в процессе приготовления твердых дисперсных систем между производными ПВП и лекарственными веществами - n- аминосалициловой или n-аминобензойной кислотами, которые обладают значительно большей растворимостью в форме таких ТДС, чем порошкообразные лекарственные вещества.

Несмотря на тот факт, что водорастворимые полимеры рассматриваются как идеальные носители для ТДС труднорастворимых лекарственных веществ в процессе возможного комплексообразования может увеличиваться или замедляться скорость растворения лекарственных веществ.

Так, комплексообразование между труднорастворимыми нитрофурантоином и ПВП позволяет получить легкорастворимую лекарственную форму в ТДС. В то же самое время ПВП замедляет фармакологическое действие гексабарбитала или

143

хинина вследствие образования труднорастворимых комплексов.

Довольно часто твердые дисперсные системы не относятся к какой-либо определенной классификационной группе и представляют собой смешанный тип. Сульфатиазол, диспергированный в ПВП может присутствовать в сплаве в кристаллической, аморфной и полиморфной формах. В ТДС с маннитолом мепробамат находится как в кристаллической, так и полиморфной форме, причем содержание полиморфной формы возрастает с увеличением концентрации маннита.

Как уже указывалось в ТДС бетаметазона с ПВП6000, полученных методом плавления, при концентрации бетаметазо-на от 31% до 70% вещество находится в аморфном состоянии в виде сферических частиц, а при концентрации выше 70% - образуется гомогенная стеклообразная система.

ОПРЕДЕЛЕНИЕ ТИПА СТРУКТУРЫ ТДС.

Для определения типа структуры ТДС применяют:

1.Термический и его модификацию - термомикроскопические методы.

2.Рентгеноструктурный.

3.Метод абсорбционной спектроскопии.

СТАБИЛЬНОСТЬ ПРИ ХРАНЕНИИ ТДС.

144

Физико-химические свойства некоторых ТДС могут изменяться ври хранении. При старении ТДС частицы дисперсной фазы имеют тенденцию к укрупнению. ТДС более чувствительны к окислению по сравнению с порошкообразными смесями лекарственных веществ, потому что в них активные ингредиенты находятся в своего рода активированном состоянии.

Осаждение или расслаивание в ТДС отмечается в тех случаях, когда концентрация растворимого вещества превышает его растворимость в носителе, а также при нарушении температуры хранения.

вещества и достичь их равномерного распределения в

пролонгированного действия, в которых носителями являются плохорастворимые полимеры.

Так, введение ТДС дигоксина с матрицейносителем в-циклодекстрином в липофильную суппозиторную основу витепсол способствует значительному повышению скорости всасывания вещества. Увеличение биодоступности дигоксина посредством создания ТДС способствовало возможности уменьшения дозировки и его побочного

145