Физические методы стабилизации основаны на защите лекарственных веществ от неблагоприятных воздействий внешней среды, использовании высокочистых ингредиентов, вспомогательных веществ, современного технологического оснащения и научных достижений в технологии лекарств.
Предложен ряд физических приемов эффективного повышения стойкости ГЛП в процессе их хранения. Это использование неводных растворителей для повышения стабильности жидких ГЛП: обычно применяют малополярные жидкости - пропиленгликоль, полиэтиленгликоль, и т.д. Примером применения такого метода стабилизации может служить ампулированный препарат эритромицина, представляющий стерильный раствор соответствующей соли этого антибиотика в полиэтиленгликоле. Перед парентеральным введением содержимое ампулы может быть предварительно растворено в воде для инъекций, в среде которой вещество, однако быстро разрушается. С применением этого же растворителя готовят стерильный раствор гидрокортизона, не растворимого в воде, который за несколько минут до инъекции разбавляют в ампуле раствором гидрокарбоната натрия с целью получения водорастворимой соли, исключительно нестойкой в водной среде.
В химико-фармацевтической промышленности для предотвращения реакций гидролиза широко применяются методы максимального обезвоживания лекарств до минимума, необходимого только для проведения технологического процесса или проявления фармакологической активности. Так
216
готовят инъекционные формы антибиотиков, гормонов, ряда витаминов, барбитуратов и т.д. Например, водные растворы бензилпенициллина и окситетрациклина сохраняют активность 1-2 суток, в то время как обезвоженные препараты активны в течение 2-3 лет. Наряду с инъекционными препаратами обезвоживанием удается получить ГЛП, обладающие повышенной стойкостью в процессе хранения - различные сухие пероральные лекарственные формы, мази и др. Например, вместо готовых жидких пероральных корригированных лекарственных форм промышленность выпускает обезвоженный гранулят или сухие порошки, которые больной непосредственно перед употреблением растворяет или суспендирует в воде (корригированный гранулят парацетамола с витаминами, микстура от кашля с алтейным экстрактом и т.д.), или сухая суспензия, окситетрациклина, выпускаемая в склянках, в которых наряду с антибиотиком содержится также высушенная корригирующая смесь. Непосредственно перед применением содержимое склянки суспендируется с 60 мл воды, получают сладкого вкуса, приятного запаха хорошо дозированную лекарственную форму.
Сухие концентраты мазей и паст, помещенные в тару из влагонепроницаемого материала, также способствуют повышению стабильности ингредиентов. В качестве вспомогательных веществ таких сухих мазей применяются предварительно высушенные глинистые материалы, фитостерин, полимерные материалы (ПВП, ПВС и др.).
217
ФИЗИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ПОВЫШЕНИЯ СТАБИЛЬНОСТИ ТАБЛЕТИРОВАННЫХ
ПРЕПАРАТОВ.
Гидролитическое разложение действующих веществ в таблетках удается предотвратить главным образом применением специальных технологических приемов и вспомогательных веществ.
1.Особенно эффективны здесь защитные покрытия. Применение защитных покрытий надежно гарантирует ингредиенты таблетки от разложения в процессе хранения. Необходимость защитных покрытий обусловлено их свойствами защищать таблетку от прямого контакта с микрофлорой среды, от непосредственного воздействия пищеварительных соков желудка. В виде дражировочных, пленочных и прессованных покрытия получили широкое применение, способствуя повышению стабильности таблетированных ГЛП.
Используют также: раздельное гранулирование, покрытие гранул оболочками, покрытия кристаллов лекарственных веществ защитными оболочками и последующим прессованием, многослойные таблетки
идр.
2.Замедление и устранение реакций окислениявосстановления.
Окислительно-восстановительные реакции являются частой причиной разложения многих стероидов, витаминов, антибиотиков. В процессах окисления лекарственных веществ участвуют
кислород или свободные радикалы. Начало
218
окислительно-восстановительных реакций в ГЛП может быть положено температурным воздействием, светом, , - излучением, примесью металлов (Сu, Fe, Co, Ni) и также катализировано гидроксильным ионом (ОН -) и ионом водорода (Н+). В реакциях аутоокисления достаточно для их инициирования даже следов кислорода.
Для уменьшения скорости реакций окисления и предотвращения окислительной порчи лекарств большое значение имеет освобождение дисперсионной среды от свободного кислорода. Уменьшение содержания свободного кислорода удается достичь простым нагреванием, в частности воды, до 100°С (20-30 мин) или барботажем через растворитель газов (азота, СО2 и т.д.).
Ампулирование в токе инертных газов относится также к физическим методам стабилизации.
Применение так называемой "газовой защиты" при изготовлении растворов и порошков для инъекций практикуется в производстве растворов аминазина, аскорбиновой кислоты, алкалоидов спорыньи, витамина А, ряда антибиотиков, ферментов и т.д.
Для стабилизации легко окисляющихся веществ перспективным является применение клатратообразования – соединений включения. Клатратные соединения способны образовывать вещества, имеющие полости в кристаллической решетке. К таким веществам относятся мочевина (размер полости в клатрате 5Ао), тиомочевина (6,2 Ао),- циклодекстрин (6 Ао) - продукт энзиматического расщепления крахмала ферментом из Bac. macerans (в химическом отношении это олигосахарид –
219
соединение легко растворимое в воде), - циклодекстрин (8 Ао), -циклодекстрин (10 Ао), а также целлюлоза, амилоза, дезоксихолевая кислота и др. Клатратные соединения образовываются в случае соответствия размеров молекул включающегося вещества ("гостя") и величины полости клатратообразователя ("хозяина"). Так, относительно малый диаметр клатратной полости мочевины определяет выбор включающихся веществ - это углеводороды простой молекулярной структуры.
Тиомочевина образует соединения включения с камфарой, циклогексаном, аскаридолом и т.д. Еще большие возможности у циклодекстринов. С помощью образования соединений включения (клатратов) можно жидким лекарственным веществам придать твердый каркас – превратить их в твердый продукт. Так клатрат мочевины с линоленовой кислотой, весьма чувствительной к кислороду, может в виде порошка, гранул или таблеток оставаться продолжительное время в среде кислорода без изменений свойств препарата. Такой клатрат разрушается только при наличии влаги и повышении температуры до 60-80о С.
При таблетировании соединений включения (клатратов) необходимо применять максимально обезвоженные вспомогательные вещества, и избегать в процессе изготовления таблеток из них добавления воды.
Получены многочисленные данные эффективности применения клатратов для стабилизации различных групп лекарственных веществ. Так, значительного повышения стабильности легко окисляющихся
220