витаминов удается достичь при получении клатратов их с циклодекстринами.
Повышенной стойкостью и процессе хранения обладает клатрат тетрациклина с мочевиной.
Ряд исследователей показал возможность с помощью образования соединений включения значительно уменьшить потерю вследствие испарения летучих веществ и увеличить срок годности препаратов.
Так, в ГП «ГНЦЛС и медпродукции» показана возможность стабилизации валидола методом образования соединений включения. Валидол представляет легко испаряющуюся жидкость резкого запаха и вкуса. Таблетируется с большими трудностями по специальной технологии, имеет ограниченный срок годности. Клатрат - циклодекстрина с валидолом - белый кристаллический порошок без запаха. Запах появляется при растворении в кипящей воде или через 30 сек после помещения в рот. Порошок таблетируется по обычной схеме. Хранение полученных таблеток на протяжении продолжительного периода показало их высокую стабильность
ХИМИЧЕСКИЕ МЕТОДЫ ПОВЫШЕНИЯ СТАБИЛЬНОСТИ ГЛП.
Химические методы предусматривают повышение стабильности ГЛП путем добавления веществстабилизаторов. Применение стабилизаторов основано на резком угнетении процессов разложения за счет
221
связывания или нейтрализации химических соединений, активизирующих деструкцию лекарственных веществ. Эти соединения присутствуют в незначительном количестве и могут попадать в ГЛП в процессе технологической переработки, из упаковки, в процессе хранения и т.д.
Химические методы стабилизации широко используются при изготовлении твердых и жидких лекарственных форм, а также некоторых мягких лекарственных форм для наружного применения.
Химический метод стабилизации лекарственных веществ при таблетировании осуществляется введением в пропись таблеток специальных вспомогательных веществ: стабилизаторов, или получением стехиометрических молекулярных соединений. Например, для повышения стойкости ацетилсалициловой кислоты в процессе хранения в таблетируемую массу вносят лимонную кислоту.
Смесь аскорбиновой и винной кислот применяется в качестве стабилизаторов алкалоидов спорыньи в таблетках.
Различные стабилизаторы рекомендуется вводить в таблетки оксикобаламина, феноксиметилпенициллина и др.
Путем получения стехиометрических соединений также можно увеличить стойкость легко гидролизующихся и окисляющихся лекарственных веществ в твердых ГЛП (анальгина и бутадиона, различных барбитуратов).
Химический метод стабилизации инфекционных растворов предусматривает добавление веществстабилизаторов. Применение стабилизаторов основано
222
на резком угнетении процессов разложения лекарственных веществ за счет связывания кислорода или химических соединений, активизирующих деструкцию веществ. Эти соединения могут переходить в раствор из ампульного стекла или флакона в процессе стерилизации и хранения.
Так, например, применением растворов минеральных кислот (чаще других HCI) удается повысить стабильность большой группы веществ, являющихся солями сильных кислот и слабых оснований (новокаин, дикаин, атропина сульфат, апоморфина гидрохлорид, лобелина гидрохлорид и др.). Стабильность инъекционных растворов веществ, являющихся солями сильных оснований и слабых кислот (кофеин-бензоат натрия, натрия тиосульфат, натрия нитрит и др.) удается повысить прибавлением растворов натрия гидрокарбоната или натрия гидроокиси.
Для большой группы ампулированных лекарственных препаратов опасно присутствие в инъекционном растворе даже незначительных количеств свободного кислорода: он может инициировать реакции окисления. В этих случаях вводят специальные вспомогательные вещества, способные тормозить реакции окислениявосстансвления - антиоксиданты и комплексообразователи. Применение антиоксидантов основано на их предпочтительной (по сравнению с имеющимися в растворе лекарственными веществами) способности к взаимодействию с кислородом. В качестве антиоксидантов для водных инъекционных растворов лекарственных веществ используются
223
сульфиты щелочных металлов, тиогликолевая кислота, тиомочевина (0,005%), тиоглицерол, аскорбиновая кислота (0,02-0,1%) и её эфиры (0,01-0,015%).
Для масляных растворов - лецитин, пропилгаллат, гидрохинон, аскорбил-пальминат, производные - токоферола и др.
Эффективность антиоксидантов может быть повышена введением в систему комплексообразователей. Комплексообразующие соединения обладают способностью связывать даже следы тяжелых металлов, присутствующих в растворе, и, как правило, катализирующих реакции окисления лекарственных веществ. Наиболее часто в качестве комплексообразователей применяются производные ЭДТ-уксусной кислоты, лимонную и виннокаменную кислоты, дигидроксиэтилглицин.
СТАБИЛИЗАЦИЯ ГЕТЕРОГЕННЫХ ДИСПЕРСНЫХ СИСТЕМ.
В фармацевтической практике наиболее часто требуют стабилизации лекарства, представляющие собой сложные гетерогенные дисперсные системы, состоящие из двух и более компонентов (аэрозоли, мази, линименты, суспензии и эмульсии). При рассмотрении вопроса стабильности этих гетерогенных систем необходимо принимать во внимание два вида их устойчивости, которые тесно связаны друг с другом: седиментационной, характеризующей скорость оседания или всплывания дисперсной фазы, и агрегативной, выражающуейся в
224
постоянстве степени дисперсности и характера распределения частиц твердой фазы в жидкой или вязкой дисперсной среде.
Для повышения стойкости гетерогенных дисперсных систем применяют вспомогательные вещества - стабилизаторы, которые способны:
а) адсорбироваться на поверхности гидрофобных частиц и б) увеличивать вязкость среды. В качестве стабилизаторов используются высокомолекулярные соединения (ВМС), в том числе вещества поверхностно-активные (ПАВ). Это могут быть органические вещества природного, синтетического и полусинтетического происхождения.
По принципу стабилизирующего действия их можно разделить на стабилизаторы-эмульгаторы и стабилизаторы-загустители.
Стабилизатор, используемый для получения той или иной гетерогенной лекарственной формы, должен отвечать следующим основным требованиям:
-физические и химические свойства его должны соответствовать свойствам фаз, методам получения и цели применения лекарства;
-не должен взаимодействовать с лекарственными веществами;
-получаемая система должна иметь определенную стабильность на необходимом промежутке времени и содержать требуемое количество дисперсной фазы в дисперсионной среде;
-не должен оказывать токсического действия на организм;
-обеспечивать оптимальный терапевтический эффект лекарства.
225