При выборе стабилизатора необходимо учитывать физико-химические свойства всей системы и способы применения лекарства. Так, в кислой среде должны применяться катионактивные стабилизаторы, а в щелочной - анионактивные. Если в полярной фазе присутствует значительное количество солей, то лучше использовать неионогенные ПАВ.
Стабилизирующее действие различных органических ВМС неодинаково и наиболее сильно выражено у белков (желатин, казеин, яичный альбумин и др.) и в меньшей степени у высокомолекулярных углеводов (крахмал, декстрин и др.).
Чтобы наступил процесс стабилизации суспензии, ВМС должны добавляться в оптимальных количествах. При большой концентрации стабилизатора происходит процесс застудневания, а при малых концентрациях - суспензия теряет свою устойчивость (стабилизация).
В таких случаях возможны образования, в которых одна макромолекула ВМС связана, с довольно большим числом гидрофобных частиц лекарственного вещества. Наличие таких агрегатов может сделать систему более склонной к дальнейшей агрегации, то есть облегчить её коагуляцию.
Количество вводимых в суспензию стабилизирующих веществ зависит от их природы, физико-химических свойств, степени измельчения дисперсной фазы и её количества. Например, твины, мыла и эфиры целлюлозы дают стойкие суспензии в количестве до 1%, между тем, как желатоза используется в концентрациях 5% и больше. Подбор
226
соответствующих стабилизаторов в оптимальных концентрациях позволяет регулировать качество суспензий.
Группу стабилизаторов природного происхождения составляют углеводы (крахмал, слизи, камеди, желатоза, агар-агар, пектины, альгинаты и т.д.) и белки (желатин, казеин, яичный альбумин), которые проявляют слабые эмульгирующие свойства и применяются в качестве стабилизаторовзагустителей, поскольку образуют вязкие растворы и защитную пленку на поверхности дисперсной фазы.
Стабилизаторы природного происхождения имеют существенные недостатки: непостоянство состава, наличие ферментов, вызывающих иногда разложение лекарственных веществ, легкая подверженность микробной порче.
В последние годы в нашей стране и за рубежом получены новые синтетические высокополимерные загустители и ПАВ с высокими эмульгирующими свойствами, среди которых широкое применение для стабилизации лекарственных форм нашли: производные целлюлозы, поливинилпирролидон (ПВП), поливиниловый спирт (ПВО, полиэтиленоксид (ПЭО), их производные и др. вещества.
Водорастворимые эфиры целлюлозы - метилцеллюлоза (МЦ), натрий карбоксиметилцеллюлоза (Na-КМЦ) и оксипропилметилцеллюлоза (ОПМЦ) дают водные растворы различной вязкости, которые обладают высокой стабилизирующей поверхностью. Эфиры целлюлозы имеют рН 6-8, без запаха, вкуса, физиологически индифферентны, стойки по
227
отношению к электролитам и микробной контаминации, отличаются постоянством состава и заданных свойств.
МЦ используется в качестве эмульгатора, загустителя и стабилизатора мазей и линиментов, связывающего, дисперги-рующего агента. Применяется в виде 3-6% водных растворов. Так, например, для получения высокостабильных суспензий камфары и фенилсалицилата используется 5% раствор МЦ. Натрий КМЦ представляет собой сероватый гигроскопический порошок без запаха и вкуса, в холодной и горячей воде набухает с последующим растворением. Рекомендуется для применения в качестве эмульгатора и стабилизатора для эмульсий и мазей, а также как связывающее и разрыхляющее вещество в таблеточном производстве.
Оксипропилметилцеллюлоза является эфиром пропиленгликоля и метилцеллюлозы. Это белое волокнистое или порошкообразное вещество с желтоватым оттенком. Набухает в воде с последующим образованием слизистого прозрачного раствора ( 1:100). Практически нерастворима в 95% спирте и эфире. ОПМЦ в зависимости от вязкости выпускается следующих марок: 15, 50А, 50Б, 100. Марки 50А и 50Б применяются в качестве эмульгаторов в медицинских аэрозолях, марка 15- в качестве пленочного покрытия твердых лекарственных форм, марка 100 -в качестве связывающего вещества в таблеточном производстве.
Поливинилпирролидон (C6Н9NO) - является полимером винилпирролидона. Белый или слегка желтоватый порошок со слабым специфическим
228
запахом, гигроскопичен. Хорошо растворяется в воде, 95% этаноле и др. органических растворителях. В медицинской практике применяются с молекулярной массой I2600 2700 как стабилизатор, эмульгатор, солюбилизатор и т.д. Промышленность выпускает в виде порошка и 6% водно-солевого раствора (гемодез).
Полиэтиленоксиды (ПЭО) или полиэтиленгликоли (ПЭГ) - это продукты полимеризации окиси этилена,
H- (OCH2-CH2)n -OH, где n= от 2 до 85 и выше.
Полиэтиленоксид - 400 полимер этиленгликоля, со степенью полимеризации от 8 до 10, представляет бесцветную, вязкую, гигроскопическую жидкость со слабым характерным запахом. Используется как неводный растворитель, солюбилизатор, а также в качестве компонента, для мазей и суппозиториев.
Из производных полиэтиленоксидов наибольшее применение нашли ТВИНЫ - моноэфиры полиоксиэтилированного сорбитана и высших жирных кислот.
Твины (20, 40, 60 и 80) хорошо растворяются в воде, стабильны, относительно нелетучие, стерилизуются без разложения, нетоксичны, совместимы с подавляющим большинством лекарственных препаратов, растворителей и др. вспомогательных материалов. Возможность варьирования количества оксиэтильных групп в молекуле позволяет получать соединения с различными свойствами.
Твины применяются в качестве эмульгаторов, смачивателей, диспергирующих, стабилизирующих и солюбилизирующих веществ.
229
Твин 80 в сочетании с поливиниловым спиртом хорошо стабилизирует суспензии сульфодиметоксина и сульфомоно-метоксина. Высококачественные эмульсии вазелинового масла были получены применением смеси эмульгаторов: твина-80 с МЦ и твина-80 с ОПМЦ.
Поливиниловый спирт (-СН2-СН-)n, где n - степень полимеризации (число структурных единиц в макромолекуле полимера). ПВС относится к синтетическим полимерам алифатического ряда, содержащим гидроксильные группы. Это порошок белого или слегка желтоватого цвета, растворимый в воде (при нагревании),гликолях и глицерине, нерастворимый в одноатомных низкомолекулярных спиртах и органических растворителях. Применяют в качестве эмульгатора, загустителя и стабилизатора суспензий, а также пленкообразователя, компонента мазевых основ и пролонгатора лекарственных веществ.
Механизм стабилизации ВМС заключается в их адсорбции на поверхности частиц. Большие размеры их молекул создают на поверхности частиц лекарственных веществ адсорбционно-сольватные слои значительной протяженности и плотности. Такие слои, обладая сопротивлением к сдвигу и высокой вязкостью образуют "структурно-механический барьер", препятствующий контакту частиц.
Макромолекулы белков и других полимеров развертывается в адсорбционном слое таким образом, что гидрофильные части обращены к водной фазе, образуя в ней свободные петли и складки сегментов цепей. Прочность таких слоев довольно велика.
230