Материал: Биофармация в ТИПОГРАФИЮ2018

Если стабилизатор имеет ионную природу, то на поверхности частиц образуется двойной электрический слой (дзета-потенциал), который служит дополнительным фактором устойчивости, поскольку при сближении одноименно заряженных частиц возникают электростатические силы отталкивания. И чем толще двойной электрический слой, тем сильнее силы отталкивания.

Стабилизаторами могут быть не только растворимые вещества, но некоторые нерастворимые высокодисперсные порошки (свежеосажденный мел, гидроокись алюминия, сажа, аэросил, различные бентонитовые глины), которые в соответствующей модификации могут иметь как гидрофильные, так и гидрофобные свойства. Такие порошки не обладают поверхностной активностью. Однако в результате адгезионного взаимодействия частицы порошка собираются на межфазной границе, образуя прочную пространственную коагуляционную структуру, препятствующую коалесценции.

Стабилизирующая способность различных бентонитов при изготовлении фармацевтических суспензий зависит, главным образом, от вязкости и тиксотропности геля.

Для улучшения стабилизирующего действия часто используют комбинированные стабилизаторы, обладающие значительной поверхностной активностью и вязкостью, поскольку поверхностная активность смесей стабилизаторов бывает значительно выше исходных компонентов. Для стабилизации 3% суспензии норсульфазола используют 3% гель

231

натриевой соли бентонита, модифицированной МЦ

(5%).

Например, с помощью растворов МЦ (1%) и твина-60 (0,02%) можно получить достаточно устойчивые 3% суспензии сульфадимезина и фталазола.

СТАБИЛИЗАЦИЯ ЭМУЛЬСИЙ

Концентрированные и высококонцентрированные эмульсии неустойчивы без эмульгатора (стабилизатора). В качестве эмульгаторов применяют ПАВ и твердые тонкоизмельченные порошки, не обладающие поверхностной активностью (глина, мел, сажа и др.).

Основные требования, предъявляемые к эмульгаторам: эмульгаторы должны уменьшать поверхностное натяжение; достаточно быстро адсорбироваться на каплях, создавая тонкий слой, неизменяющийся при столкновениях капель и препятствующий их коагуляции и коалесценции; иметь специфическую молекулярную структуру с полярными и неполярными группами; хорошо растворяться в дисперсионной среде или смачиваться ею; придавать эмульсии определенный электрокинетический потенциал; увеличивать вязкость эмульсии; обладать эмульгирующими свойствами даже при малых количествах; быть дешевыми, безопасными в обращении, нетоксичными.

Поверхностно-активные вещества хорошо стабилизируют как эмульсии М/В, так и В/М. Их

232

действие зависит от того, какое сочетание полярной группы и углеводной части молекулы, поскольку гидрофильные свойства определяются взаимодействием полярной группы с водой, а липофильные - взаимодействием неполярной цепи с маслом. В результате преобладающей гидрофильности короткоцепочных ПАВ происходит втягивание их с пограничного слоя в водную фазу (рис. 12.1 а), в то время длинноцепочные ПАВ с преобладающими липофильными свойствами втягиваются в масла

(рис.12.1 б).

Для хорошего эмульгирования относительная уравновешенность с некоторым дисбалансом в пользу полярной или неполярной частей (рис.12.1 в).

Сущность стабилизирующего действия эмульгаторов - ПАВ, содержащих ионогенные группы - COONa (мыла) или -SO3Na (сульфонаты), заключается в их адсорбции на поверхности раздела двух фаз. Для проявления эмульгирующего действия необходимо, чтобы молекулы этих ПАВ содержали углеводородный радикал достаточной длины (от I2 до 18 атомов углерода). В концентрированных эмульсиях слиянию капель препятствует высокая вязкость и механическая прочность адсорбционного слоя, а также его взаимодействие с дисперсионной средой. Такой слой могут образовывать как ионные, так и неионные ПАВ.

Фактор стабилизации в эмульсиях связан не с формированием адсорбционных слоев ПАВ самих по себе, а с образованием на границе масло-вода сложных надмолекулярных структур в форме многослойной фазовой пленки ультрамикро-эмульсии,

233

связанных в структуру адсорбционным слоем. Структурно-механические свойства такой пленки и определяют устойчивость эмульсии.

Б

В

А

Рис. 12.1. Гидрофильно-липофильный баланс ПАВ, ГЛБ сдвинут в сторону гидрофильности (А), гидрофобности (Б), оптимальный вариант (В).

СТАБИЛИЗАЦИЯ И МЕТОДЫ ТЕХНОЛОГИИ

Стабильность лекарств в общем аспекте в значительной степени определяется также методами их получения. При этом особенное влияние оказывает технологическая стадия перекристаллизации, в процессе которой могут меняться, прежде всего, поверхностные свойства лекарственных веществ - степень развития поверхности, зависящая от размеров кристаллов, поверхностная энергия, степень роста и оформления различных граней кристаллов и т.д.

234

Поверхностные свойства, как известно, оказывают существенное влияние на гигроскопичность, физическую и химическую активность лекарственных веществ, а, следовательно, и на сроки хранения. С возрастанием поверхностной энергии лекарственных веществ (а она тем выше, тем тоньше измельчение и больше удельная поверхность) возрастает гигроскопичность, летучесть веществ и снижаются стабильность и сроки хранения.

На форму и размеры кристаллов лекарственных веществ исключительное влияние оказывают такие внешние факторы как природа растворителя, из которого ведется кристаллизация, температура и длительность процессов, присутствие посторонних примесей. Особенным модифицирующим действием на форму кристалла обладают растворители, часто от природы которых зависит образование тех или иных полиморфных форм лекарственных веществ, склонных к полиморфизму. Полиморфизм лекарственных веществ является довольно распространенным явлением: полиморфные формы открыты в 67% в случае стероидов, в 40% - сульфаниламидов, 53%- барбитуратов. Среди полиморфных форм лекарственных веществ имеется значительное число нестабильных, в определенных условиях более или менее легко переходящих в свои стабильные формы со всеми вытекающими последствиями. Например, 17% стероидов, 23% сульфаниламидов, 11% барбитуратов имеют нестабильные кристаллические формы. Как раз чаще всего нестабильные полиморфные модификации лекарственных веществ, обладающие повышенной

235