физической и химической активностью, характеризуются большей физиологической доступностью и терапевтической эффективностью. Поэтому, наряду с общими методами стабилизации, фармацевтические препараты, приготовленные на основе метастабильных, более активных форм лекарственных веществ, нуждаются в применении специальных методов стабилизации (в основном посредством введения специальных вспомогательных веществ). В фармацевтической технологии пока это новая, мало изученная область стабилизации.
3. СПОСОБЫ ПОВЫШЕНИЯ АНТИМИКРОБНОЙ СТАБИЛЬНОСТИ ГЛП.
С повышением удельного веса ГЛП в арсенале медикаментозного обеспечения совершенно исключительное значение приобретает требование в отношении микробной чистоты лекарства. Продукты жизнедеятельности могут вызывать различные реакции химического разложения действующих компонентов лекарств.
Анализ причин микробного обсеменения лекарств, изготовляемых как на заводах, так и в аптеках позволил выявить два пути их инфицирования:
1)использование неблагополучных с микробиологической точки зрения компонентов лекарств - главным образом вспомогательных веществ;
2)не соответствующие гигиеническим нормам способы изготовления.
236
Наличие микроорганизмов во вспомогательных веществах, которые в большинстве своем являются питательной средой для их развития (лактоза, сахароза, глюкоза, крахмал, желатин, жиры и т.д.) представляется основным путем заноса микроорганизмов в лекарственные формы. Поэтому в ряде случаев практикуется предварительное обеспложивание вспомогательных веществ - прогревание сухим жаром, фильтрация через микропористые мембраны, гамма-облучение ( -лучи), обработка окисью этилена и т.д.
Сочетание асептических условий приготовления лекарств с последующей их стерилизацией является одним из надежных методов повышения антимикробной стабильности препарата.
С целью угнетения жизнедеятельности микроорганизмов применяют также консерванты. В качестве консервантов предложена большая группа химических веществ, чаще всего подразделяемых на:
1)органические соединения - консерванты - этиловый спирт, бензиловый спирт, фенолы, сорбиновая кислота, эфиры параоксибензойной кислоты и т.д.;
2)неорганические соединения - консерванты - бура, соли тяжелых металлов;
3)металлоорганические соединения - нитрат фенил ртути, мертиолат, натрия фенилсалицилат и т.д..
Применение консервантов требует особой осторожности из-за реальной опасности их для организма человека, так как консерванты часто являются общими протоплазматическими ядами,
237
могут обладать аллергическим, канцерогенным, мутагенным, эмбриотоксическим действием.
Всвязи с этим научно - обоснованным является применение консервантов только в случаях, где невозможно физическими методами и специальными технологическими приемами предотвратить возможное микробное обсеменение и микробную порчу лекарств.
Организация санитарно - гигиенических мероприятий на химико-фармацевтических объединениях также направлена на снижение микробной контаминации лекарственных средств: персонал перед входом в рабочее помещение моет руки. Предусмотрена строго индивидуальная спецодежда, включающая комплект из головного убора и маски, которую меняют после каждого перерыва в работе. Из рабочего помещения запрещается вынос спецодежды.
Для смены спецодежды предусмотрено отдельное помещение с секцией для верхней одежды, для спецодежды имеется индивидуальный шкаф. В рабочее помещение запрещено вносить любые вещи личного пользования (портфели, сумочки, продукты).
Врабочих помещениях запрещено сохранять какое-либо сырье, материалы, промежуточные продукты и т.д. Стены рабочего помещения должны позволять проводить влажную уборку с применением антисептиков, вентиляция должна обеспечивать надежный дебит чистого воздуха, в приточной вентиляции предусматривается обязательное фильтрование.
238
Независимо от вида продукции - порошки, таблетки, капсулы, ампулы - санитарно-гигиенический режим рабочего процесса однотипен: подача материала к машинам и выгрузка продукции осуществляется изолированно. Все аппараты загерметизированы, обеспечены тягой, ламинированным потоком фильтрованного воздуха в соответствии с требованиями GMP.
Эти и другие строгие санитарные меры позволяют
взначительной степени уменьшить возможность обсеменения лек. форм в условиях промышленного изготовления.
Внастоящее время разработаны нормы допустимого микробного обсеменения ГЛП и приемлемые методы контроля ( cм. Правила GMP).
Так, в фармакопее ЧССР III изд. для определения микробиологической чистоты мазей рекомендовано применять мембранные фильтры, работающие под вакуумом.
Для определения микробиологической чистоты таблеток применяется специальная методика, заключающаяся в измельчении таблеток (не менее Зх)
встерильном физиологическом растворе, изготовлении из этой взвеси разведении 1:100 или 1:1000, внесении её в соответствующие питательные среды и инкубации. Под микроскопом определяют количество и вид микроорганизмов.
Значительный интерес представляют предложения тестировать микробиологическую чистоту всех лекарственных форм. Все ГЛП согласно этому предложению делятся на 4 группы:
1 - инъекционные лекарства;
239
2 - глазные лекарства и назначаемые в полости организма для промываний, спринцеваний на слизистую и ожоговые поверхности;
3 - лекарства местного действия на неповрежденные кожные покровы;
4 - другие лекарства.
Для лекарств I группы предусмотрена абсолютная чистота от микроорганизмов и продуктов их разложения; для препаратов 2 группы требуется полное отсутствие жизнеспособных микроорганизмов.
В случае ГЛП относящихся к 3 группе, за исключением кремов, мазей, содержащих препараты стероидов, гепарин, гиалуронидазу, установленный предел содержания микроорганизмов 100 на 1г (исключая Enterobacter, Pseudomonas aeruginosa - синегнойная палочка , Staphylococcus aureus).
Лекарства 4 группы ,к которой относится значительный ассортимент заводской продукции массового потребления - таблетки, капсулы, гранулы и т.д. По общему мнению должны содержать на 1г не более 103 непатогенных микроорганизмов. Предусматривается также для данной группы систематический контроль микробиологической чистоты в процессе хранения лекарств.
Несомненно, повсеместное распространение правил GMP при изготовлении лекарств способствует повышению качества и эффективности лекарственных средств массового применения - таблеток, капсул, драже, спансул, мазей, суппозиториев, пилюль.
240