цией до 65 лет (синонимы: 2-й тип болезни Альцгеймера, пресенильная деменция альцгеймеровского типа), поскольку именно эту форму деменции описал A.Alzheimer в 1906 г., ее называют чистой болезнью Альцгеймера; 2) болезнь Альцгеймера с поздним, то есть после 65 лет, началом (синонимы: 1-й тип болезни Альцгеймера, сенильная деменция альцгеймеровского типа).
Болезнь Альцгеймера занимает первое место среди причин деменции у лиц пожилого и старческого возраста. Чем старше возрастная популяция, тем больше распространенность болезни Альцгеймера. Так, она не превысила 0,6% в возрастной группе 60—69 лет, 3,6% — в 70—79 лет, а среди лиц старше 80 лет распространенность болезни достигает 15%. Женщины болеют несколько чаще, чем мужчины.
Этиология и патогенез болезни Альцгеймера до конца не изучены. Большое значение имеют генетические факторы. Данные близнецового анализа, изучения характера наследования и анализа генов, вовлеченных в болезнь Альцгеймера, показали ее гетерогенность. Семейные формы с ранним началом болезни Альцгеймера наследуются как аутосомно-доминантный признак, связанный с повреждением одного основного гена. Такие наследственные моногенные формы составляют лишь небольшую часть (до 10%) случаев болезни Альцгеймера. Остальные случаи — это спорадические формы, которые являются гетерогенными. Они также могут быть обусловлены мутациями или полиморфизмом в генах, однако патогенная экспрессия генетического нарушения находится под влиянием других генов и/или факторов среды. В настоящее время идентифицированы 3 гена, ответственных за развитие ранних семейных форм заболевания: на 21-й хромосоме локализован ген белка-предшественника β -амилоида (АРР — от англ. Amyloid Precursor Protein), на 14-й и 1-й хромосомах — гены, кодирующие родственные мембранные белки — пресенилины {пресенилин 1 (PS1) и пресенилин 2 (PS2), соответственно}. Развитие спорадической формы болезни Альцгеймера тесно связано с геном аполипопротеина Е на 19-й хромосоме.
Патогенез болезни Альцгеймера связывают со следующими основными нарушениями: во-первых, внеклеточными отложениями β−амилоида, который является продуктом γ -секретазного протеолиза АРР [отложения амилоида обычно образуют характерные сенильные бляшки (синонимы: ”амилоидные бляшки”, ”нейритические бляшки”, ”друзы”) или появляются в стенках сосудов мозга]; во-вторых, образованием в телах нервных клеток и их дендритах альцгеймеровских нейрофибрилл (интранейрональных сплетений), представляющих
171
собой измененные цитоскелетные компоненты, состоящие из гиперфосфорилированного тау-протеина.
Образование сенильных бляшек индуцирует экспрессию геновиндукторов апоптоза (с-jun), что приводит к гибели нейронов. Гибель нейронов можно объяснить активацией кальциевых каналов и развитием свободнорадикального окисления клеточных мембран. Предполагают также участие в гибели нейронов классического каскада комплемента. Важную роль в патогенезе болезни Альцгеймера, вероятно, играет появление аллеля аполипопротеина Е — ε 4 (АроЕ-ε 4). АроЕ-ε 4 является фактором риска не только болезни Альцгеймера, но и церебральной амилоидной ангиопатии и атеросклероза. АроЕ может оказывать влияние на агрегацию и/или деградацию АРР. Значение пресенилинов в организме не ясно, однако они определяются в эндоплазматическом ретикулуме и аппарате Гольджи. Мутации генов PS1 и PS2 увеличивают продукцию β-амилоида, ускоряют его агрегацию и формирование сенильных бляшек.
При макроскопическом исследовании головного мозга на аутопсии выявляется выраженная атрофия коры мозга. В некоторых случаях масса мозга составляет менее 900 г. Патогномоничные изменения при болезни Альцгеймера обнаруживаются при микроскопическом исследовании. Наиболее типичными среди них являются следующие признаки:
•сенильные (нейритические) бляшки — нерастворимые внеклеточные депозиты β-амилоида, окруженные дистрофически измененными нейритами и глиальными клетками. Их диаметр от 5 до 100 мкм. Иногда бляшки локализуются вокруг сосудов;
•альцгеймеровские нейрофибриллы состоят из густо расположенных парных спиралевидных филаментов, формирующих ”пряди”,
локализуются в дистрофически измененных нейронах. Нейрофибриллы образованы тау (τ)-протеином, который в норме связан с тубулином. При болезни Альцгеймера тау-протеин гиперфосфолируется и в меньшей степени соединяется с микротрубочками. Несвязанный тау-протеин затем спонтанно агрегирует в нерастворимые филаменты, депонирующиеся в клетках;
•грануловакуолярная дегенерация нейрона характеризуется появлением в нейронах, чаще аммонова рога, округлых вакуолеподобных образований диаметром 3—5 мкм, с плотным округлым ядром в центральной части. Происхождение этих телец неясное;
•уменьшение объема тел нервных клеток, липофусциноз нейронов;
•вакуолизация в поверхностных слоях новой коры, характерная для прионных заболеваний, может встречаться при болезни Альцгеймера;
•амилоидная ангиопатия, фиброз и обызвествление, глиоз.
172
Продолжительность болезни Альцгеймера колеблется от 2 до 20 лет. В финале — слабоумие, тяжелая инвалидизация с тазовыми расстройствами. Смерть наступает чаще всего от инфекционных заболеваний.
Болезни моторных нейронов. В последнее время болезни двигательных нейронов выделяют в отдельную группу. К болезням мотонейрона относят боковой амиотрофический склероз, прогрессирующую мышечную дистрофию, прогрессирующий бульбарный паралич, семейные болезни двигательного нейрона, комплекс пар- кинсонизм-деменция, первичный боковой склероз, амиотрофии при наследственных атаксиях бокового амиотрофического склероза. По своей природе болезни мотонейрона являются гетерогенными.
Выделяют два типа мотонейронов — нижние и верхние. Клеточные тела нижних моторных нейронов располагаются в передних рогах спинного мозга и в двигательных ядрах черепных нервов. Клеточные тела верхних моторных нейронов локализуются в передней центральной извилине коры большого мозга. Боковой амиотрофический склероз характеризуется поражением как нижних двигательных нейронов, так и верхних мотонейронов. При других формах болезней двигательных нейронов вовлекаются в процесс либо нижние двигательные нейроны, либо верхние мотонейроны, но одновременное сочетанное поражение двигательных клеток не развивается.
Б о к о в о й а м и о т р о ф и ч е с к и й с к л е р о з . Боковой амиотрофический склероз выделяется среди других форм болезней двигательных нейронов своей редкостью, крайней тяжестью течения и неминуемым летальным исходом. В настоящее время выделяют три самостоятельные формы бокового амиотрофического склероза: 1) спорадическую; 2) семейную; 3) эндемичную, встречающуюся в Западно-Тихоокеанском регионе.
Спорадическая форма бокового амиотрофического склероза отличается наибольшей частотой заболеваемости, одинаковым повсеместным распространением в мире (5—6 случаев на 100 тыс. населения). В России, по-видимому, около 10000 больных боковым амиотрофическим склерозом.
Этиология бокового амиотрофического склероза неизвестна. Среди предполагаемых факторов развития заболевания выделяют: 1) вирусы (полиовирусы, ретровирусы); 2) прионы; 3) нейротоксины; 4) аутоиммунизацию; 5) дисбаланс в содержании некоторых металлов в почве и воде; 6) генетические и др. В настоящее время основными механизмами повреждения нейронов вне зависимости от свойств пусковых факторов считаются эксайтотоксичность и окислительный
173
стресс. В ликворе больных боковым амиотрофическим склерозом выявлено повышение уровня трансмиттеров глутамата и аспартата
внесколько раз. В нервных окончаниях пораженных участков выявлено нарушение захвата потенциально токсических нейротрансмиттерных аминокислот. Процесс воздействия этих трансмиттеров
вусловиях патологии, по-видимому, связан с активацией так называемых ”рецепторов нейрональной смерти”, например N-Methyl-D- Aspartate (NMDA). Затем присоединяется серия внутриклеточных нейротоксических изменений: избыточное поступление кальция
вклетку, активация оксидантных энзиматических путей, включающих увеличенное образование окиси азота, пероксинитрита, анионов супероксидазы. Приблизительно у 20% больных с аутосомнодоминантной и у 5—7% со спорадической формой боковым амиотрофическим склерозом заболевание обусловлено мутациями гена цитозольного фермента Cu/Zn супероксиддисмутазы (СОД1) на хромосоме 21q22. Фермент катализирует конверсию токсических свободных радикалов аниона кислорода в перекись водорода. Точный механизм повреждения нейронов при наличии дефекта фермента не ясен, предполагают утрату способности детоксикации свободных радикалов с последующим их внутриклеточным накоплением или внутриклеточное депонирование дефектного фермента с последующей гибелью мотонейрона в связи с повреждениями митохондрий.
Наиболее постоянным морфологическим изменением при боковом амиотрофическом склерозе является гибель верхних и нижних мотонейронов с замещением их астроглией. Гибель верхних мотонейронов особенно заметна в V слое коры двигательной зоны головного мозга, представленном пирамидальными невроцитами и клетками Беца. Потеря мотонейронов, обнаруживаемая в виде выпадений разной степени выраженности, сопровождается образованием на их месте глиальных узелков и нейронофагией. Деструкция волокон корково-спинномозгового пути прослеживается
вбелом веществе полушария, внутренней капсуле, ножке мозга, основании моста мозга, пирамиде продолговатого мозга, боковом и переднем канатиках спинного мозга. Гибнут нейроны передних рогов спинного мозга, а также нейроны двигательных ядер черепномозговых нервов (подъязычного, блуждающего, языкоглоточного, лицевого и тройничного с аксонами). На разных участках корковоспинномозгового пути деструкция волокон выражена неравномерно, в некоторых случаях обнаруживается лишь в отдельных регионах мозга.
174
Клинически боковой амиотрофический склероз проявляется спастико-атрофическими парезами, амиотрофиями, фасцикуляциями, фибрилляциями, пирамидной спастичностью. Только 5% больных выживают в течение 5 лет после начала заболевания. Летальный исход наступает вследствие дыхательных нарушений и пневмоний.
Опухоли центральной нервной системы. В 1999 г. в США диагностировано 16800 новых случаев внутричерепных опухолей, а умерло 13100 больных с новообразованиями ЦНС. По данным клиники Мэйо (США), в период с 1950 по 1989 г. ежегодная заболеваемость опухолями ЦНС составила 19,1 на 100 тыс. населения. Кроме того, ежегодно только в США погибают около 100 тыс. больных с метастазами в головной мозг.
Точно установленным этиологическим фактором опухолей центральной нервной системы является ионизирующая радиация, которая ответственна за развитие глиальных и менингеальных неоплазий. Облучение головы, даже в небольших дозах, может повысить риск развития менингиом в 10, а глиальных опухолей — в 3—7 раз. При этом латентный период может составлять 10—20 лет и больше. Значение других факторов (черепно-мозговая травма, использование сотового телефона, нитратная диета и др.) полностью не подтверждается в различных исследованиях.
Опухоли центральной нервной системы имеют ряд особенностей: во-первых, большинство глиальных опухолей, даже морфологически доброкачественных, обладает инфильтрирующим ростом; во-вторых, злокачественные опухоли центральной нервной системы метастазируют почти всегда по ликворным путям, т.е. распространяются в пределах центральной нервной системы; в-третьих, у детей опухоли центральной нервной системы чаще локализуются в задней черепной ямке, у взрослых — над наметом мозжечка; в-четвертых, рост опухоли в области жизненно важных центров центральной нервной системы определяет серьезный прогноз в связи с их возможным разрушением и сложностью оперативного лечения.
Выделяют следующие основные гистологические группы опухолей центральной нервной системы: 1) опухоли из нейроэпителиальной ткани; 2) опухоли мозговых оболочек; 3) лимфомы и опухоли кроветворной ткани; 4) опухоли из зародышевых клеток; 5) опухоли области турецкого седла; 6) метастатические опухоли.
Среди опухолей нейроэпителиальной ткани наибольшее значение имеют глиальные опухоли, которые делят на основании особенностей гистогенеза на две группы: астроцитарные и олигодендроглиальные, которые, в свою очередь, могут быть низкой и высокой
175