Природа неблагоприятных факторов окружающей среды. Ксенобиотики. Природа неблагоприятных факторов окружающей среды, приводящих к развитию патологических процессов у человека, может быть различной — химической и физической. Химические чужеродные факторы называются ксенобиотиками. Ксенобиотики (гр.xenos чужой + bios жизнь) — чужеродные для организма соединения (пестициды, препараты бытовой химии, лекарственные средства и т.п.), которые, попадая в окружающую среду в значительных количествах, могут вызвать гибель организма, нарушить нормальное течение природных процессов в биосфере. Ксенобиотики могут попадать в организм человека в результате профессиональной деятельности (асбест, пестициды, радионуклиды и др.), в связи с наличием вредных привычек (наркотики, табачный дым, алкоголь), а также при использовании некоторых лекарственных средств или при наличии индивидуальной реакции на них.
На протяжении эволюции главными воротами проникновения в организм чужеродных агентов были и остаются легкие, желудочнокишечный тракт и кожа, обладающие мощными барьерными системами. Однако в современных неблагоприятных экологических условиях данные барьерные системы оказываются несостоятельными, происходит срыв процессов адаптации, что приводит к развитию многих заболеваний. Кроме того, существует ряд индивидуумов с изначально несостоятельными барьерными системами (врожденные и приобретенные иммунодефициты, пигментная ксеродерма, муковисцидоз, синдром Картагенера и др.), что лежит в основе развития хронического воспаления и даже опухолевого роста.
Механизмы токсического действия неблагоприятных факторов внешней среды. Взаимодействие яда с организмом изучается в двух аспектах: как влияет вещество на организм и что происходит с веществом в организме. На первый вопрос можно ответить при изучении токсикодинамики, а на второй — токсикокинетики вещества, что является предметом изучения токсикологии. Именно поэтому в основе общей токсикологии лежит учение о движении токсических веществ в организме: пути их поступления, распределения, метаболическое превращение (биотрансформация) и выведения. Патологическое состояние, развивающееся вследствие взаимодействия яда и организма, называется интоксикацией, или отравлением.
В соответствии с принятой в России терминологией отравлением обычно называют только те интоксикации, которые вызваны ”экзогенными” ядами, поступившими в организм извне.
181
Принимая во внимание большое значение количественного фактора как одного из непременных условий развития отравления, второй не менее важной задачей токсикологии является определение зоны токсического действия изучаемого химического вещества (токсикометрия).
Основными параметрами токсикометрии являются:
Limac — порог однократного (острого) действия токсического вещества — минимальная пороговая доза, вызывающая изменения показателей жизнедеятельности организма, выходящие за пределы приспособительных реакций;
DL50 (DL100) — среднесмертельная (смертельная) доза, вызывающая гибель 50% (100%) подопытных животных при определенном способе введения (в желудок, на кожу и пр.) и двухнедельном сроке последующего наблюдения. Выражается в миллиграммах вещества на 1кг массы тела животного (мг/кг);
CL50 (CL100) — это концентрация (доза), вызывающая гибель 50% (100%) подопытных животных при ингаляционном воздействии, выражается в миллиграммах на 1 м3 воздуха;
ПДК — предельно допустимая концентрация вещества в воздухе, выражается в миллиграммах на 1 м3 воздуха;
ОБУВ — ориентировочный безопасный уровень воздействия вещества, выражается в миллиграммах на 1 м3 воздуха.
Токсическую опасность химического вещества характеризуют также величиной зоны острого токсического действия: DL50/ Limac .
При оценке возможных последствий контакта человека с ксенобиотиками следует определить органы-мишени их действия, для чего необходимо принимать во внимание следующие факты:
•во-первых, после прохождения барьерных систем ксенобиотики могут концентрироваться в определенных органах и тканях;
•во-вторых, в результате превращения в организме ксенобиотиков могут образовываться продукты, обладающие более высокой токсичностью и способные вступать во взаимодействие с определенными компонентами клеток и тканей, что может приводить к токсическому эффекту;
•в-третьих, токсический эффект проявляется там, где происходит метаболизм или экскреция токсического продукта;
•в-четвертых, токсическая опасность чужеродного вещества
определяется не только его DL, но и Limac.
Для того чтобы понять механизм токсического эффекта чужеродных агентов, необходимо остановиться на особенностях метаболизма ксенобиотиков, которые связаны со следующими характеристиками:
182
•большинство ксенобиотиков обладают липофильностью, что позволяет им легко проникать в кровоток и преодолевать клеточные мембраны;
•имеется генетически детерминированная индивидуальность
вактивности ферментов, принимающих участие в метаболизме ксенобиотиков, например цитохром Р-450 монооксигеназной зависимой системы;
•существует несколько различных путей метаболизма токсических веществ. Преобладание определенных путей метаболизма токсических веществ над другими определяет их токсичность и канцерогенность;
•метаболизм ксенобиотиков в организме зависим от гормонального статуса и особенностей общего обмена веществ в организме;
•ряд экзогенных факторов, таких как этанол, лекарственные вещества и др. могут усиливать или подавлять активность ферментов, участвующих в метаболизме ксенобиотиков;
•существуют метаболические механизмы, способные модифицировать взаимодействие активных метаболитов и молекул-мишеней;
•липофильные ксенобиотики метаболизируются в организме
вгидрофильные вещества благодаря присоединению полярных функциональных групп и конъюгации с эндогенными молекулами.
Этапы метаболизма ксенобиотиков в организме. 1 - я ф а з а б и о т р а н с ф о р м а ц и и с о б р а з о в а н и е м м е т а б о л и т о в включает метаболизирование ксенобиотиков в клетке и превращение их в гидрофильные субстанции, что обеспечивается работой нескольких окислительно-восстановительных ферментных систем и реакциями гидролиза. Основными системами реакций 1-го этапа являются: цитохром Р-450 монооксигеназно зависимая система, флавинсодержащая монооксигеназная система, система перекисного окисления и простагландин Н синтетаза.
Цитохром Р-450 монооксигеназно зависимая система располагается в гладком эндоцитоплазматическом ретикулуме и состоит из комплекса ферментов: Р-450, NADPH-P-450 редуктазы и фосфатидилхолина. Наивысшей активностью данная цитохром Р-450 монооксигеназно зависимая система обладает в клетках печени. Существуют тканеспецифические изоформы Р-450, что обеспечивает избирательность синтеза некоторых веществ в определенных тканях, а следовательно, и специфичность органопатологии. Важнейшим ксенобиотиком, канцерогенным агентом, метаболизирующимся данной системой и присутствующим в табачном дыме, является бензопирен. При метаболизме бензопирена в легких и коже образуются
183
гидрофильные соединения, способные связываться с ДНК, что обусловливает его канцерогенный эффект.
Флавин содержащая монооксигеназная система также расположена в гладком эндоплазматическом ретикулуме гепатоцитов. Данная система участвует в окислении никотина и других аминов, поступающих в легкие.
Система перекисного окисления и простагландин Н синтетаза
расположены в гладком эндоплазматическом ретикулуме семенных пузырьков, клетках почек и мочевого пузыря. Данные ферменты метаболизируют 2-нафтиламин — канцерогенный агент, вызывающий рак мочевого пузыря.
В окислительных реакциях 1-го этапа образуются активные кислородные радикалы и токсические метаболиты ксенобиотиков, способные взаимодействовать с эндогенными продуктами, и выводиться из организма, превращаясь в водорастворимые соединения.
Защитные механизмы 1-го этапа метаболизирования токсических продуктов связаны с продукцией в клетках глютатиона, осуществляющего нейтрализацию активных кислородных радикалов, перекисей липидов и токсических форм ксенобиотиков.
2 - я ф а з а к о н ъ ю г а ц и и и м е т а б о л и з и р о в а н и я к с е - н о б и о т и к о в может происходить по трем путям: глюкуронизации, метилирования и соединения с глютатионом.
Глюкуронизация с образованием глюкуронидов. Примером может служить производство органических красителей, когда работники подвержены воздействию высоких концентраций нафтиламина. В организме человека происходит соединение нафтиламина с глюкуроновой кислотой с экскрецией продукта, обладающего канцерогенными свойствами, с мочой, что может приводить к развитию рака мочевого пузыря.
Патология, вызванная неблагоприятными факторами внешней среды, попадаемыми при дыхании. В наши дни структура заболеваний, вызванных неблагоприятными факторами внешней среды, претерпела значительные изменения в связи с проявлением различных путей поступления ксенобиотиков в организм человека. В ходе эволюции основная масса токсических продуктов поступала в организм через желудочно-кишечный тракт и обезвреживалась в печени. В настоящее время основная доля чужеродных продуктов поступает в организм человека через легкие, что обусловлено увеличением их концентраций в атмосферном воздухе, а также гигантскими размерами аэрогематического барьера (80 м2 при выдохе и 120 м2 при вдохе), представляющего собой самую большую мембрану организма на
184
границе с внешней средой, защита которой обеспечивается комплексом механизмов бронхо-легочной защиты. Кроме того, имеются указания на то, что человек более чувствителен в токсическим веществам, поступающим через легкие, чем через желудочно-кишечный тракт: ПДК одного и того же вещества в воде и в атмосферном воздухе различны.
Становится понятным повышение распространенности дыхательной патологии в наши дни: хронических обструктивных болезней, бронхиальной астмы, интерстициальных болезней легких, рака легкого. Это привело к возникновению нового раздела пульмонологии — ”Экологической пульмонологии”. Экологическая пульмонология — раздел легочной патологии, изучающий заболевания респираторных органов, вызываемых химическими и физическими факторами природного, техногенного и бытового происхождения (Величковский Б.Т., 2001).
Механизмы защиты бронхолегочной системы действуют на уровне проводящих и респираторных отделов легкого и осуществляются путем кондиционирования воздуха, механической очистки, эндоцитоза бронхиальным эпителием, гуморальной неспецифической защиты, клеточной неспецифической защиты, иммунной специфической защиты.
Кондиционирование воздуха связано с его обогревом или охлаждением, увлажнением в верхних дыхательных путях и в крупных бронхах. Механическая очистка воздуха начинается с его фильтрации при прохождении полости носа. При этом происходит осаждение ингалированных частиц на слизистых оболочках носа, трахеи и бронхов с последующим удалением их при чихании и кашле. Осаждение частиц зависит от их диаметра. Так, в носовой полости задерживаются частицы диаметром более 50 мкм, трахее — 30—50 мкм, в бронхах — 10—30 мкм, в бронхиолах — 3—10 мкм, в альвеолах — 1—3 мкм. Частицы, диаметр которых меньше 0,5 мкм, в легких практически не задерживаются.
Наиболее важную часть механической очистки воздуха от микроорганизмов и других повреждающих агентов составляет мукоцилиарный клиренс, действующий на уровне бронхов и бронхиол. Он обеспечивается выработкой слизистого секрета слизистыми железами бронхов, бокаловидными клетками и клетками Клара покровного эпителия, а также биением ресничек реснитчатых клеток. В состав слизистого секрета, помимо слизи, входят различные гликопротеины, протеазы, сурфактант, IgA. Слизистый покров имеет толщину 5—7 мкм и разделен на два слоя: на уровне ресничек он
185