Увеличивают вероятность развития новообразований ионизирующая радиация и воздействие некоторых химических веществ. Роль ионизирующей радиации впервые была изучена при обследовании больных, получавших облучение позвоночника по поводу анкилозирующего спондилита, рентгенологов, работавших в 1930—1940 гг., а также людей, переживших взрывы атомных бомб в Японии в 1945 г. У многих обследованных обнаружены острый лимфобластный или хронический миелоцитарный лейкозы. Клинико-патологические признаки пострадиационных и обычных лейкозов оказались одинаковыми. Установлена тесная связь между заболеваемостью и дозой облучения.
Среди химических и лекарственных агентов, вызывающих лейкозы, следует назвать бензол, продолжительный контакт с которым повышает риск развития острого нелимфобластного лейкоза и, возможно, хронических миелоцитарного и лимфоцитарного лейкозов. Повышают риск возникновения острого лейкоза алкилирующие средства (хлорамбуцил, мельфалан), используемые для лечения новообразований и неопухолевых процессов. Лейкоз развивается через несколько лет после начала лечения, и ему, как правило, предшествует различный по продолжительности период дисэритропоэза.
Развитию лимфоидных новообразований могут способствовать также некоторые факторы внешней среды, вызывающие хроническую иммунную стимуляцию. Доказана связь между инфекцией H. pylori и лимфомой желудка из клеток маргинальной зоны, а также связь глютеновой энтеропатии с Т- клеточной лимфомой кишечника.
Предрасположенность к лейкозам повышают некоторые генетические дефекты и семейные заболевания, такие как синдромы Дауна, Клайнфельтера и Вискотта—Олдрича (наследственное нарушение тромбоцитогенеза), анемия Фанкони, атаксия — телеангиэктазия и др.
Какова бы ни была этиология лейкоза или лимфомы, злокачественное перерождение, по-видимому, происходит сначала в одной клетке, а затем начинается пролиферация клона и его экспансия. Суть злокачественной трансформации — генетическая мутация (под влиянием вирусов, радиации, лекарств или спонтанно) клеток кроветворной или лимфоидной ткани. Большинство современных исследований лейкозогенеза указывает на важность хромосомных аберраций, как спонтанных, так и вызванных радиацией, химикатами или вирусами. Различные типы хромосомных аберраций встречаются при всех формах лейкозов, часть из них имеет прогностическое значение. При лейкозах существует множество путей, при которых перераспределение генетического материала в хромосомах может
122
вызвать малигнизацию клеток костного мозга. Так, транслокации затрагивают районы, богатые клеточными онкогенами и сайтами генов иммуноглобулинов. Некоторые транслокации, наблюдаемые в клетках крови при различных формах лейкозов, затрагивают целые хромосомы (2, 14 и 22), содержащие гены иммуноглобулинов (IgK, IgH и IgLC соответственно), и могут активировать клеточные онкогены путем переноса их в места, близкие к промоторным генам иммуноглобулинов. Наличие филадельфийской хромосомы (Ph) приводит к синтезу химерного протеина, который in vitro изменяет активность тирозинкиназы и рассматривается в качестве фактора, способствующего возникновению лейкозов. В клетках В-клеточного острого лимфобластного лейкоза обнаружены транслокации t(8;14), t(2;8) и t(8;22).
Хромосомные транслокации сочетаются с типичными изменениями лейкозных клеток и определенными клиническими проявлениями. Обычно трансформация происходит на уровне плюрипотентной стволовой клетки, но иногда и в коммитированной клетке с более ограниченной способностью к дифференцировке. Клон имеет тенденцию к генетической нестабильности, возникновению гетерогенности и фенотипической эволюции, в его клетках нарушены процессы дифференцировки и созревания.
Лейкозогенез, по-видимому, представляет собой многоступенчатый процесс. Хромосомные аберрации повышают вероятность дальнейших мутаций. Бластный криз при хронических лейкозах обусловлен появлением добавочной хромосомной аномалии в стволовых клетках клона. Развитие лекарственной устойчивости к цитотоксическим препаратам у больных лейкозами тоже объясняется возникновением добавочной хромосомной аномалии в лейкозных стволовых клетках.
Классификация опухолей из лимфогемопоэтической ткани сложна
ипостоянно меняется и совершенствуется в связи с разработкой новых критериев. В настоящее время учитываются клиническая картина (возраст, пол, области первичной локализации новообразования, общие симптомы болезни, общее состояние больного), масса опухолевой ткани и темпы ее прироста, данные морфологического (гистологического и цитологического), иммунологического (иммуноморфология ткани и отдельных клеток, иммунохимическое исследование белков крови, мочи, ликвора, секретов, растворимых рецепторов и цитокинов), вирусологического, цитогенетического
имолекулярно-биологического исследований. В зависимости от распространенности новообразования, источника опухоли (костный
123
мозг или лимфоидные органы лимфоретикулярной ткани) и локализации первичного узла все опухоли гемопоэтической и лимфоидной тканей делят на две большие группы — лейкозы (лейкемия или белокровие) и лимфомы.
Под л е й к о з а м и понимают первичные опухолевые поражения костного мозга, т.е. те заболевания, при которых злокачественной трансформации подвергаются стволовые или плюрипотентные клетки непосредственно в костном мозге. Вначале опухолевые клетки (лейкозные клетки) разрастаются в органах, связанных с кроветворением (костный мозг, селезенка, печень, лимфатические узлы), затем гематогенно выселяются в другие органы и ткани, образуя лейкозные инфильтраты по ходу интерстиция вокруг сосудов, в их стенках; паренхиматозные элементы при этом подвергаются атрофии
ипогибают. Инфильтрация опухолевыми клетками может быть диффузной (например, лейкозная инфильтрация селезенки, печени, почек, брыжейки), что ведет к резкому увеличению органов и тканей, или очаговой — при образовании опухолевых узлов, прорастающих капсулу органа и окружающие ткани. Обычно опухолевые узлы появляются на фоне диффузной лейкозной инфильтрации. Для лейкозов весьма характерно появление лейкозных клеток в крови. Учитывая степень увеличения в крови общего числа лейкоцитов, в том числе и лейкозных клеток, различают лейкемические (десятки и сотни тысяч лейкоцитов в 1 мкл крови), сублейкемические (не более 15000—25000 в 1 мкл крови), лейкопенические (число лейкоцитов уменьшено, но лейкозные клетки обнаруживаются) и алейкемические (лейкозные клетки в крови отсутствуют) варианты лейкоза.
Клон опухолевых клеток вытесняет и подавляет другие клеточные клоны костного мозга, что сопровождается появлением характерной для всех лейкозов триады, включающей анемию, вторичный иммунодефицит и склонность к инфекционным осложнениям, а также геморрагический синдром в связи с тромбоцитопенией, анемией и повреждением лейкозными клетками сосудистых стенок. Возникают также тяжелые дистрофические изменения паренхиматозных органов и язвенно-некротические осложнения (некроз
иизъязвление опухолевой ткани — вторичные изменения, характерные для злокачественных новообразований). Последние возникают в лимфоидной ткани (миндалинах, лимфоидных фолликулах кишечника) при ее инфильтрации лейкозными клетками. Учитывая характер течения и степень дифференцировки клеток, лейкозы делят на острые и хронические. Острые лейкозы — быстро прогресси-
124
рующие формы с замещением нормального костного мозга бластными клетками из клона, который возникает в результате злокачественной трансформации стволовой кроветворной клетки. При острых лейкозах происходит размножение незрелых (низкодифференцированных) клеток, а при хронических — размножение созревающих (дифференцирующихся) элементов. Для острых лейкозов характерно быстрое прогрессирование, иногда от первых симптомов до смерти пациента проходит менее 3-х месяцев.
Л и м ф о м ы — неоднородная группа новообразований, возникающих в лимфоретикулярной, или лимфатической, системе. Лимфоретикулярная система включает в себя все те ткани и клеточные элементы, которые содействуют иммунному процессу. Применение термина “лимфоретикулярный” — следствие исторического компромисса и направлено на то, чтобы подчеркнуть тесную функциональную связь между лимфоцитами и клетками системы мононуклеарных фагоцитов. Элементы лимфоретикулярной системы широко распространены по всему организму. Лимфоидные органы принято подразделять на две большие группы. Первичные, или центральные, лимфоидные органы представлены костным мозгом и тимусом. Они обеспечивают микроокружение, необходимое для выработки предшественников лимфоцитов и реализации их первоначальной антигеннезависимой фазы развития. Большинство возникающих иммунокомпетентных клеток попадает во вторичные лимфоидные органы — лимфатические узлы, селезенку и мукозоассоциированные лимфоидные ткани (MALT). Условность разделения очевидна: для поддержания целостности иммунного механизма огромная часть лимфоцитов подвергается непрерывной рециркуляции (циркуляции в замкнутом цикле), многие из лимфоидных элементов вторичных органов являются оседлыми клетками лишь временно. Специализированные элементы системы мононуклеарных фагоцитов содержат печень, кожа и костный мозг.
Все лимфомы расценивают как злокачественные опухоли. Это моноклональные заболевания, возникающие из малигнизированной лимфатической клетки разного уровня дифференцировки, созревания, до или после контакта с центральными органами лимфопоэза: тимусом, лимфатическими узлами, селезенкой. Принципиальное отличие от лейкозов состоит в том, что злокачественная трансформация лимфоцита происходит не в костном мозге, а в лимфатических узлах, лимфоидной ткани органов или просто в разных органах (например, при плазмоцитоме опухолевые клетки находятся в костях). Таким образом, первичная органная локализация злокаче-
125
ственных лимфом чрезвычайно разнообразна. Любой орган, в котором имеется хоть немного лимфоидной ткани, может поражаться такой опухолью.
Лимфомы делят на болезнь Ходжкина и неходжкинские лимфомы. По крайней мере 30% неходжкинских лимфом развивается в костном мозге, тимусе, коже, желудочно-кишечном тракте, дыхательных путях, яичках, яичниках, а также в головном мозге. Однако большинство лимфом берет начало в первичных или вторичных органах лимфоретикулярной системы, особенно в лимфатических узлах. Со временем в опухолевый процесс могут вовлекаться новые группы лимфатических узлов, а также селезенка, печень, костный мозг. Выраженная лимфаденопатия и спленомегалия становятся типичными признаками такого процесса. Практически все лимфомы способны диссеминировать или метастазировать и в отсутствие лечения заметно укорачивают жизнь больных. В некоторых случаях при прогрессировании лифом опухолевые клетки могут попадать в кровь (лейкозная или лейкемическая фаза) и инфильтрировать разные органы, тогда грань между лимфомой и лейкозом стирается. Клиническое течение злокачественных лимфом варьирует. Иногда больной умирает спустя несколько месяцев и даже недель после постановки диагноза, в других случаях пациенты живут много лет. Тот или иной прогноз определяется высокой или низкой степенью злокачественности опухоли соответственно.
Учитывая цитогенез, или клеточное происхождение, новообразования, затрагивающие клоны белых кровяных телец, могут быть разделены на 3 группы. Первая группа — новообразования лимфоидной ткани, происходящие как из костномозговых предшественников лимфоцитов, так и из лимфоцитов разного уровня дифференцировки и созревания. Эта группа включает неходжкинские лимфомы, лимфому Ходжкина, лимфоидные лейкозы и сходные болезни. Вторая группа — новообразования миелоидной ткани, источником которых является стволовая клетка, из которой в норме образуются гранулоциты, эритроциты и тромбоциты. В эту группы входят острый миелолейкоз, хронические миелопролиферативные заболевания и миелодиспластические синдромы. Третья группа — гистиоцитарные новообразования, или гистиоцитозы, включая гистиоцитоз из клеток Лангерганса. Несмотря на то, что гемопоэтические новообразования классифицируются по преобладающему типу клеток, может быть пролиферация двух и более клеточных линий. Так, размножение мегакариоцитов и тромбоцитов — частый признак хронического миелоидного лейкоза, а при истинной полицитемии пролиферируют эритроидные, миелоидные и мегакариоцитарные клетки.
126