Материал: М.А.Пальцев Частная пат.анатомия

Лимфоидные новообразования. Группа лимфоидных новообразований многочисленна и разнообразна. В основном она представлена лимфомами (неходжкинскими лимфомами и лимфомой Ходжкина). В нее входят также лимфолейкозы и плазмоклеточные дискразии. Современный подход требует учета иммунофенотипа опухолевых клеток. Анализ иммунофенотипов клеток по их маркерам производится с помощью моноклональных антител, дающих возможность выделить множество кластеров (скоплений) антигенов дифференцировки (CD). Так, бластные клетки при острых лимфобластных лейкозах экспрессируют антигены CD, которые можно определить также в клет- ках-предшественниках нормального костного мозга, а бласты при Т- клеточных острых лимфобластных лейкозах экспрессируют антигены клеток тимуса. Таким образом, лейкозные клетки могут продуцировать антигены нормальной дифференцировки, но иногда эти антигены появляются в аномальных комбинациях, не встречающихся в нормальных клетках крови и костного мозга. Помимо прикладной ценности для диагностики иммунофенотипирование гемопоэтических элементов помогает узнать этапы развития лейкозов и варианты прогноза, а также выбрать способ лечения. Большую пользу приносит и хромосомный анализ, т.е. кариотипирование опухолевых клеток.

Большинство лимфоидных новообразований происходит из В-клеток (до 80%). Опухоли из Т- и В- клеток построены из клеточных элементов, как бы остановившихся на определенных стадиях дифференцировки и созревания. Маркерами Т-клеточной дифференцировки являются CD2, CD3, CD4, CD7, CD8. К маркерам В-клеточной дифференцировки относятся CD10, CD19, CD20, а также поверхностный Ig (SIg). Маркеры естественных киллеров (ЕК-клеток) — CD16 и CD56. Незрелые Т- и В-клетки (лимфобласты) экспрессируют фермент ДНК-полимеразную терминальную дезокситрансферазу (ТдТ), что отличает их от незрелых миелоидных клеток (миелобластов) и зрелых лимфоцитов. Такие маркеры, как CD13, CD14, CD15, CD64 экспрессируются только на миелоидных клетках, что позволяет различать миелоидные и лимфоидные новообразования. CD34 экспрессируется на плюрипотентной стволовой клетке и характеризует раннего предшественника лимфоидных и миелоидных клеток (табл. 18.1).

Опухоли могут быть построены из довольно зрелых В-лимфоци- тов. В таких случаях их строение фолликулярное и напоминает строение нормального лимфатического узла — фолликулярные лимфомы. Если фолликулы не образуются, такие лимфомы называются диффузными. Они имеют В-клеточное, Т-клеточное или гистиоцитарное происхождение.

127

Таблица 18.1 Основные маркеры дифференцировки клеток лейкозов и лимфом

Поскольку лимфоидная ткань — компонент иммунной системы, при лимфоидных опухолях, как правило, нарушается иммунитет — возникает либо иммунодефицит, либо аутоиммунизация. В свою очередь, у больных с врожденными и приобретенными иммунодефицитами возрастает риск развития лимфом, особенно ассоциированных с вирусом Эпстайна—Барр.

Лимфоидные новообразования — моноклональные. В процессе дифференцировки Т- и В-лимфоцитов происходит реорганизация их генов, кодирующих рецепторы к антигенам, в результате чего каждый лимфоцит приобретает уникальный рецептор к антигену. При опухолевой прогрессии этот рецептор воспроизводится у дочерних клеток. Это явление помогает отличить моноклональную опухолевую прогрессию от реактивных состояний, которые являются поликлоновыми.

В начальной стадии заболевания жалоб на ухудшение общего самочувствия, как правило, нет. Характерное клиническое проявление — синдромы сдавления. Например, сдавление увеличенными лимфатическими узлами желчных путей приведет к желтухе, трахеобронхиального дерева — к тяжелой одышке, обструкция лимфатических сосудов таза или бедра — к отекам ног и т.д. Неходжкинские лимфомы часто диагностируются поздно, когда в процесс уже вовлечены многие ткани, что требует системного лечения. Особенность лимфомы Ходжкина состоит в том, что новые лимфатические узлы или группы лимфатических узлов вовлекаются постепенно. Это позволяет проводить ограниченное лечение, например облучение определенной группы лимфатических узлов.

128

Первые классификации лимфоидных новообразований базировались на особенностях клиники и морфологии, но затем этих критериев стало недоставать. Необходимо учитывать также иммунофенотип и цитогенетику опухолевых клеток. Чтобы объединить все критерии, в 1994 г. Международная группа по изучению лимфом создала новую классификацию, сокращенно называемую REAL (A Revised EuropeanAmerican Classification of Lymphoid Neoplasms) (табл.18.2).

Таблица 18.2 Международная классификация новообразований

лимфоидной ткани (R.E.A.L.)

I. В — клеточные опухоли

IА. Опухоли из предшественников В-клеток

1. В-лимфобластный лейкоз (лимфома из предшественников В-клеток)

IБ. Опухоли из периферических В-клеток

1.В-клеточный хронический лимфоцитарный лейкоз (пролиферативный лейкоз), лимфома из мелких лимфоцитов

2.В-клеточный пролимфоцитарный лейкоз

3.Иммуноцитома (лимфоцитарная лимфома)

4.Лимфома из клеток мантийной зоны

5.Лимфома из центра фолликула, фолликулярная

6.Лимфома из В-клеток маргинальной зоны фолликула

7.Лимфома селезенки из клеток маргинальной зоны фолликулов

8.Лимфома из клеток маргинальной зоны лимфоидных фолликулов слизистых оболочек (мукозоассоциированная, MALTома)

9.Волосато-клеточный лейкоз

10.Плазмоцитома (миелома)

11.Диффузная крупноклеточная В-клеточная лимфома

12.Лимфома Беркитта

II. Опухоли из Т-клеток и естественных киллеров (ЕК)

II.А. Опухоль из предшественников Т-клеток

1. Т-лимфобластный лейкоз (лимфома)

II.Б. Опухоли из периферических Т-клеток

1.Т-клеточный хронический лимфолейкоз (Т-пролимфоцитарный лейкоз)

2.Лейкоз из больших зернистых (гранулярных) лимфоцитов (БГЛ)

3.ЕК-клеточный лейкоз

4.Т-клеточная лимфома [лейкоз взрослых (HTLV1+)]

5.Экстранодальная ЕК/Т-клеточная лимфома

6.Т-клеточная лимфома тонкого кишечника

7.Гепатоселезеночная гамма-сигма (γδ ) Т-клеточная лимфома

8.Подкожная панникулито-подобная Т-клеточная лимфома

129

Продолжение табл. 18.2

9.Грибовидный (фунгоидный) микоз (синдром Сезари)

10.Анаплазированнная крупноклеточная лимфома, кожный тип

11.Периферические Т-клеточные лимфомы, неуточненные

12.Ангиоиммунобластная Т-клеточная лимфома

13.Анаплазированнная крупноклеточная лимфома, первично распространенный тип

III.Болезнь Ходжкина

1.Лимфоидное преобладание (преобладание лимфоидной ткани)

2.Нодулярный склероз

3.Смешанно-клеточный вариант

4.Лимфоидное истощение (истощение лимфоидной ткани)

Острый лимфобластный лейкоз/лимфома из клеток — предшественников В- и Т-лимфоцитов. Это быстро прогрессирующие опухоли из незрелых лимфоцитов (лимфобластов), чаще встречаются у детей

илиц молодого возраста. Различные опухоли из лимфобластов морфологически неразличимы и имеют сходные клинические признаки. Пре-В-лимфобластные опухоли, как правило, протекают как лейкозы с массивным поражением костного мозга и наличием бластных клеток в периферической крови. Пре-Т-лимфобластные опухоли могут иметь первичную локализацию в тимусе, где в норме происходит дифференцировка Т-лимфоцитов, и выявляются как массивный инфильтрат в средостении с последующей быстрой трансформацией в лейкоз. Таким образом, пре-В- и пре-Т-лимфобластные опухоли клинически представлены острым лимфобластным лейкозом. В детском возрасте к этому варианту относится до 80% лейкозов.

Проявления острого лейкоза практически не зависят от его цитогенеза. Для всех острых лейкозов характерно острое начало. Клинические признаки обусловлены, главным образом, недостаточностью гемопоэза, что приводит к анемии, рецидивирующим инфекциям (из-за уменьшения количества нормальных лейкоцитов) и кровотечениям (вследствие тромбоцитопении). Лейкозная инфильтрация наиболее сильно выражена в костном мозге, селезенке, лимфатических узлах, лимфатическом аппарате желудочно-кишечного тракта, почках и вилочковой железе. Костный мозг губчатых и трубчатых костей малиново-красный, сочный. При исследовании аспиратов костного мозга его ткань практически лишена жира и состоит из бластов. Нормальные элементы гемопоэза (особенно нейтрофилы

имегакариоциты) встречаются крайне редко. Кроме того, наблюдается разрастание ткани костного мозга по каналам тел трубчатых

130

костей. Раннее метастазирование и интенсивный рост опухолевой ткани сопровождаются генерализованной лимфаденопатией, спленомегалией и гепатомегалией (данные симптомы более выражены при лимфобластном, а не миелобластном лейкозе). Селезенка становится сочной и красной, рисунок ее стерт. Значительно увеличиваются лимфатические узлы (средостения, брыжейки), на разрезе их ткань бело-розовая, сочная. Такой же вид имеет и вилочковая железа, которая может достигать гигантских размеров. Иногда у детей лимфоидная опухоль тимуса (опухоль Штернберга; K.Stemberg) предшествует развитию Т-клеточного типа острого лимфобластного лейкоза. Нередко лейкозный инфильтрат выходит за пределы вилочковой железы и прорастает ткани переднего средостения, сдавливая органы грудной полости.

В связи с инфильтрацией клетками опухоли костного мозга могут быть боли в костях. Для всех лейкозов, но в большей степени для лимфобластного, характерно поражение центральной нервной системы, связанное с инфильтрацией клетками опухоли мягкой мозговой оболочки (нейролейкоз). Известно, что озлокачествленные клетки при остром лимфобластном лейкозе накапливаются в субарахноидальном пространстве, где они избегают разрушающего действия терапевтических средств (кроме больших доз метотрексата). В ликворе, заполняющем это пространство, эффективные концентрации цитотоксических препаратов не достигаются, поэтому находящиеся там клетки представляют собой потенциальный центр, из которого развивается новый рецидив опухоли. Источником рецидива острого лимфобластного лейкоза могут стать и скопления опухолевых клеток в гонадах, особенно в яичках. В то же время вовлечение в процесс мягких мозговых оболочек и яичек при остром нелимфобластном лейкозе наблюдается редко.

У детей болезнь начинается внезапно с повышения температуры тела, слабости, бледности, кровоточивости десен, петехий на коже. Нередко присоединяется какая-либо инфекция, и при отсутствии лечения течение заболевания от начала до смертельного исхода может занять лишь несколько недель. У взрослых болезнь развивается более медленно, хотя симптоматика та же. У 50% больных количество лейкоцитов в периферической крови увеличено, у 50% — может быть нормальным и даже несколько уменьшенным. В мазках крови видно, что большинство форменных элементов представлено бластами с высоким ядерноцитоплазматическим соотношением и хорошо различимыми ядрышками. Постоянно обнаруживаются анемия и тромбоцитопения. Характерной клеткой при остром лейкозе является

131