точность. У 85% больных уровень альфа-фетопротеина в сыворотке крови превышает 10 нг/мл. Прогноз неблагоприятный: 90% пациентов погибают в течение 6 мес.
Выделяют узловую, массивную и диффузно-инфильтративную формы гепатоцеллюлярной карциномы. Макроскопически опухоль представлена одним или множеством узлов бледно-коричневого или зеленого цвета (так как ее клетки продуцируют желчь). Все формы опухоли могут приводить к увеличению массы печени до 2000—3000 г. Гистологически в большинстве случаев опухоль имеет трабекулярное строение. Опухолевые клетки более крупные, чем гепатоциты, с обильной эозинофильной цитоплазмой. Иногда обнаруживаются внутриклеточные включения — тельца Маллори, гранулы альфа1-антитрип- сина. Клетки образуют двух-, трехили многоядерные трабекулы и тяжи. Между ними встречаются синусоиды, иногда желчные капилляры. В ткани опухоли постоянно обнаруживаются участки некроза, кровоизлияния, иногда холестазы. Гепатоцеллюлярная карцинома может иметь железистое, ацинарное (псевдожелезистое), компактное (солидное) строение. В некоторых случаях опухоль имеет низкодифференцированное строение с признаками анаплазии и гигантскими многоядерными атипичными клетками. Опухоль обладает инвазивным ростом, особенно характерна инвазия в вены, часто сопровождающаяся тромбозом воротной вены. Метастазирует гематогенно в 50% случаев.
Х о л а н г и о ц е л л ю л я р н ы й р а к ( х о л а н г и о к а р ц и н о м а , р а к ж е л ч н ы х п р о т о к о в ) — злокачественная опухоль, возникает из эпителия желчных протоков, чаще у пациентов старше 60 лет. Встречается реже, чем гепатоцеллюлярная карцинома, не связана с циррозом печени и HBV-инфекцией. Чаще наблюдается на Востоке, что связывают с глистной инвазией (Opistorchis sinensis). Описаны случаи холангиоцеллюлярного рака после применения торотраста (контрастное вещество для рентгенологического обследования). Макроскопически имеет вид плотного белесоватого узла (возможен мультицентрический рост). Гистологически в опухоли определяются железистые, сосочковые и тубулярные структуры, выстланные атипичным кубическим или высоким цилиндрическим эпителием. Для холангиоцеллюлярного рака присуще слизеобразование. Строма обычно хорошо развита: широкие соединительнотканные прослойки разделяют железистые элементы. Опухоль гистологически напоминает аденокарциному других органов, поэтому для постановки диагноза следует исключить метастатическое поражение печени (тщательный поиск аденокарциномы других органов). Метастазирует лимфо- и гематогенно.
108
Вторичное метастатическое поражение печени. Встречается значительно чаще других опухолей. Чаще всего в печень метастазируют опухоли желудочно-кишечного тракта, легких, молочной железы, почек. Макроскопически печень увеличена в размерах (может весить несколько килограммов), имеет бугристую поверхность. Паренхима замещена множеством округлых узлов серо-белого цвета с четкой границей. Обычно узлы располагаются хаотично в обеих долях. В центре узлов иногда обнаруживаются западения в связи с некрозом опухолевой ткани — ”раковый пупок”. При метастазах меланомы в печень опухолевые узлы окрашены в темно-коричневый цвет. Даже при замещении значительной (до 80%) массы печени опухолевой тканью печеночно-клеточная недостаточность развивается редко.
Оснащение лекции
Макропрепараты: крупноузловой цирроз печени, цирроз печени алкогольной этиологии, гепатоцеллюлярная карцинома, метастазы рака желудка в печень.
Микропрепараты: острое ожирение и массивный некроз печени, апоптозное тельце при остром вирусном гепатите, острый вирусный гепатит В, HBsAg в цитоплазме инфицированных гепатоцитов, матовостекловидные гепатоциты при остром вирусном гепатите В, хронический вирусный гепатит В, хронический вирусный гепатит С, микро- и макровезикулярный стеатоз печени при алкоголизме, алкогольный гепатит, мультилобулярный постнекротический цирроз печени, монолобулярный алкогольный цирроз печени, кавернозная гемангиома печени, гепатоцеллюлярная карцинома.
Электронограмма: контакт Т-лимфоцита-киллера с инфицированным гепатоцитом при вирусном гепатите В, накопление промежуточных микрофолликулов в гепатите (алкогольный гиалин).
Лекция № 29
БОЛЕЗНИ ПОЧЕК
Нормальные почки — это парный непрерывно функционирующий орган. Постоянно образуя мочу, они выводят метаболические шлаки, регулируют водно-солевой обмен между кровью и другими тканями, участвуют в регуляции артериального давления и кислотнощелочного равновесия крови, выполняют эндокринные функции.
На разрезе почки хорошо видно, как тотчас же под тонкой соединительно-тканной капсулой располагается умеренно плотное корковое вещество (имеющее толщину 0,7—0,8 см), а под ним —
109
мозговое вещество, представленное пирамидами. Паренхиму коркового и мозгового вещества в одной почке составляют 1—1,5 млн структурно-функциональных единиц органа — нефронов. Каждый нефрон имеет несколько отделов: почечное тельце (клубочек, окруженный капсулой Боумена); проксимальный извитой и проксимальный прямой канальцы; петлю Генле {эта петля опускается из коркового вещества в пирамиду, тонкий и дистальный прямые канальцы образуют нисходящую и восходящую (обратно в корковое вещество) части петли Генле}; дистальный извитой каналец; собирательную трубочку, уходящую в пирамиду.
Каждый нефрон начинается почечным клубочком, имеющим сосудисто-эпителиальную структуру. Он состоит из пучка капилляров, образующих несколько долек и окруженных сетью внеклеточного матрикса и клетками, расположенными в центральной зоне клубочка. Из-за своего центро-лобулярного расположения эта зона получила название мезангий (к этой зоне прикрепляются капилляры). Слой висцеральных эпителиальных клеток окружает внешнюю поверхность капилляров. Слой париетальных эпителиальных клеток
образует мешкообразную структуру — Боуменову капсулу, окружающую сеть капиллярных петель. Париетальные и висцеральные эпителиальные клетки эмбрионально и анатомически представляют собой единую структуру, формирующую Боуменово пространство. Полость капсулы открывается в проксимальный извитой каналец. В нее происходит фильтрация первичной мочи из плазмы крови.
Кровь доставляется в клубочек по приносящей артериоле, которая, пронизывая капсулу Боумена, распадается примерно на 50 капиллярных петель, собирающихся в выносящую артериолу.
Капсула почечного клубочка представляет собой сферу, состоящую из базальной мембраны и наружного (париетального) листка уплощенных эпителиальных клеток, содержащих пучки актиновых филаментов. Базальная мембрана капсулы многослойна и состоит из отдельных слоев, разделенных светлыми промежутками. При переходе на сосудистый пучок базальная мембрана капсулы трансформируется в гломерулярную базальную мембрану, а при переходе в мочевую часть — в базальную мембрану проксимального канальца.
Внутренний листок капсулы сформирован висцеральными эпителиальными клетками — подоцитами, высокоспециализированными отростчатыми клетками. Дифференцированные подоциты не способны к делению и в случае гибели не могут быть замещены.
Подоциты обладают многочисленными длинными первичными отростками, которые оплетают все капиллярные петли и дают вто-
110
ричные короткие отростки — ”ножки”, погруженные в гломерулярную базальную мембрану. Ножки всех подоцитов тесно переплетены между собой, образуя фильтрационные щели, которые замыкаются структурами внеклеточного матрикса — щелевыми диафрагмами. Щелевые диафрагмы и люминальная поверхность подоцитов покрыты толстым поверхностным слоем, богатым сиалопротеинами, создающими высокий отрицательный заряд на подоцитах. Помимо создания отрицательного заряда, подоциты синтезируют большинство, если не все, компонентов гломерулярной базальной мембраны.
Гломерулярная базальная мембрана является основным скелетом для гломерулярного пучка. Она представляет собой непрерывную пластину толщиной от 240 до 340 нм. В базальной мембране выделяют три слоя. Наиболее толстый средний слой, lamina densa, обладает электронной плотностью. Наружный и внутренний слои имеют более разреженный матрикс (lamina rara externa и interna).
Эндотелиальные клетки капилляров почечного клубочка структурно состоят из центральной части, содержащей ядро, и периферической, представленной тонким фенестрированным листком. В отличие от фенестрированого эндотелия других локализаций поры гломерулярного эндотелия (диаметр 50—100 нм) не имеют диафрагмы, т.е. они постоянно открыты. Закрытые поры найдены только на концевом фрагменте эфферентной артериолы. Люминальная поверхность эндотелиальных клеток, как и подоцитов, покрыта полианионными гликопротеинами, обеспечивающими отрицательный заряд.
Таким образом, капиллярная стенка почечного клубочка, представленная эндотелиальными порами, гломерулярной базальной мембраной и щелевыми диафрагмами между ножками подоцитов, представляет собой фильтрационный барьер. Барьерная функция капиллярной стенки для макромолекул основана на их размере, форме
изаряде. Фильтрационный барьер легко проницаем для воды, мелких молекул. Полианионные молекулы, такие как белки плазмы, отталкиваются электронегативным щитом гломерулярного фильтра.
Помимо эндотелия и подоцитов существует третий тип клеток, плотно контактирующий с гломерулярной базальной мембраной —
мезангиальные клетки. Вместе с мезангиальным матриксом они образуют мезангий. Мезангиальные клетки имеют отросчатую структуру. Их отростки прикрепляются к гломерулярной базальной мембране
иконтактируют с эндотелием. Мезангиальные клетки имеют тесные контакты между собой и с другими клетками внеклубочкового мезангия — клетками Гурмагтига и гранулярными клетками юкстагломерулярного аппарата. Мезангиальные клетки имеют на плаз-
111
молемме рецепторы к ангиотензину II, атриопептину (предсердному натрийуретическому белку) и вазопрессину, способны вырабатывать различные вазоактивные агенты, включая простаноиды. Вазоактивные агенты стимулирует сократительную активность мезангиальных клеток, благодаря чему уменьшается площадь поверхности капиллярных петель и снижается объем фильтрации. Мезангий обеспечивает равномерное распределение гидравлического давления на капиллярную стенку и успешное функционирование фильтрационного барьера.
Мезангиальные клетки являются одной из главных мишеней при многих гломерулярных заболеваниях иммунного и неиммунного характера. В ответ на повреждение они способны синтезировать многочисленные медиаторы, включая цитокины и ростовые факторы, определяющие дальнейшие пролиферативные и репаративные процессы в почечном клубочке.
Болезни почек очень сложны. Условно их можно разделить на четыре группы в зависимости от того, какая морфологическая структура поражена в большей степени — клубочки, канальцы, строма (интерстиций) или кровеносные сосуды. Некоторые структуры почек, видимо, более уязвимы для специфических форм повреждения. Например, гломерулярные заболевания чаще всего бывают иммунологически обусловленными, а канальцевые (тубулярные) и интерстициальные поражения чаще вызываются токсическими или инфекционными агентами. Взаимозависимость структур почки приводит к тому, что повреждение одной из них почти всегда вторично вызывает поражение других. Первичное заболевание сосудов, например, приводит к повреждению всех структур, зависимых от почечного кровотока. Тяжелое повреждение клубочков переключает кровоток на перитубулярную сосудистую систему. Наоборот, разрушение канальцев вызывает повышение давления внутри клубочков, что может быть причиной их атрофии. Таким образом, независимо от происхождения, при хронических заболеваниях почек отмечена тенденция к повреждению всех главных структурных компонентов почки, что приводит к хронической почечной недостаточности.
Широкое использование биопсии почек изменило представление о почечных заболеваниях, особенно о различных типах гломерулонефрита. Для выяснения морфологических и иммунологических деталей используют ряд методических подходов. Так, комплекс периодная кислота плюс реактив — краситель Шиффа (ШИК-, или PAS-реакция) окрашивает базальные мембраны клубочков и канальцев, а также мезангиальный матрикс; импрегнация срезов серебром
112