позволяет выявить базальные мембраны клубочков и канальцев; иммуногистохимические методы служат для обнаружения в срезах почек различных типов иммуноглобулинов, антигенов, комплемента, фибрин-связанных соединений и маркеров на поверхности клеток; электронная микроскопия позволяет выявить детали гломерулярных повреждений; другие специальные гистологические окраски дают возможность определить наличие фибрина, амилоида и липидов.
Гломерулярные болезни. Клубочки могут быть повреждены под воздействием различных факторов, а также при системных заболеваниях. Различают первичный гломерулонефрит, при котором почка является единственным или преимущественно поврежденным органом, и вторичный гломерулонефрит, при котором этот парный орган повреждается в результате какого-либо общего заболевания.
Различные типы гломерулонефрита характеризуются одной (или более) из четырех основных тканевых реакций. Многоклеточность (гиперцеллюлярность) клубочков возникает при так называемых воспалительных поражениях, сопровождающихся увеличением количества клеток в клубочках, и связана с одной или комбинаций из двух следующих причин: пролиферацией мезангиальных, эндотелиальных, а в некоторых случаях и париетальных эпителиальных клеток; лейкоцитарной инфильтрацией, состоящей из нейтрофилов, моноцитов, а при некоторых заболеваниях и лимфоцитов.
Утолщение базальной мембраны. Под световым микроскопом проявляется в утолщении стенок капилляров, лучше всего видимом в срезах, окрашенных с помощью ШИК(PAS)-реакции. При электронной микроскопии можно распознать причину утолщения: утолщение собственно базальной мембраны, например, при диабетическом гломерулосклерозе; осаждение аморфного электронноплотного вещества, представляющего собой преципитированные белки, на эндотелиальной или эпителиальной стороне базальной мембраны или в самой базальной мембране. Наиболее распространенный тип утолщения обусловлен появлением субэпителиальных депозитов, например, при мембранозном гломерулонефрите.
Гиалиноз и склероз. Гиалиноз клубочков связан с накоплением вещества, которое под световым микроскопом выглядит гомогенным и эозинофильным. При электронной микроскопии видно, что это вещество расположено вне клеток и состоит из преципитированных белков плазмы. Наблюдается также увеличение собственно базальной мембраны и мезангиального матрикса. Эти изменения приводят к облитерации капиллярных петель почечного клубочка (склероз) и развиваются, обычно, в исходе различных гломерулярных повреждений.
113
Дополнительные повреждения вызывают осаждение фибрина, интрагломерулярный тромбоз, осаждение аномальных веществ (амилоида, так называемых ”плотных депозитов”, липидов).
По масштабу и локализации поражения разделяют на глобальные, вовлекающие целый клубочек и сегментарные, поражающие лишь часть клубочка; диффузные, захватывающие все клубочки и фокальные, повреждающие часть почечных клубочков. Эти термины используются в гистологической классификации гломерулонефрита.
Хотя клиническая картина каждого типа гломерулонефрита имеет свои особенности, существует четыре основных правила, которые, хотя и не абсолютны, но приемлемы для большинства случаев.
1.Структурные изменения гломерулярной базальной мембраны (в основном, связанные с ее утолщением) или массивные накопления мезангиального матрикса приводят к массивной потере белка
смочой и развитию нефротического синдрома.
2.Гломерулярные повреждения, возникающие из-за пролиферации эндотелиальных или мезангиальных клеток, связаны с развитием гематурии, или нефритического синдрома.
3.Если повреждения базальной мембраны сопровождаются клеточной пролиферацией, то говорят о наличии смешанного нефритического/нефротического синдрома.
4.Если повреждения клубочков развиваются быстро и носят диффузный характер, наблюдается картина острой почечной недостаточности.
Патогенез гломерулярных повреждений. В основе большинства случаев первичного гломерулонефрита и многих вторичных гломерулопатий лежит иммуно-опосредованное воспаление.
Острое воспаление характеризуется инфильтрацией почечного клубочка лейкоцитами и отеком, иногда сопровождающееся некрозом, геморрагиями и тромбозом. Преобладание нейтрофилов типично для острого воспаления, в то время как для хронического — более характерно наличие в инфильтрате моноцитов и лимфоцитов.
Помимо этого, воспаление сопровождается появлением в почечных клубочках отложений иммунных комплексов. Отложение иммунных комплексов в стенке гломерулярных капилляров было первым механизмом иммуно-опосредованного поражения, который был идентифицирован.
Существует две формы повреждений почечных клубочков, связанные с действием антител: 1) повреждения, связанные с осаждением растворимых циркулирующих иммунных комплексов; 2) повреждения, вызываемые антителами, связывающимися in situ либо с нерасвори-
114
мыми гломерулярными антигенами, либо с антигенами, внедренными в почечный клубочек.
1. О т л о ж е н и е ц и р к у л и р у ю щ и х и м м у н н ы х к о м - п л е к с о в долгое время рассматривалось как наиболее важный фактор иммунокомплексного гломерулонефрита. Гранулярное свечение иммуноглобулинов и комплемента в клубочках, стенках сосудов и базальной мембране канальцев при иммунофлуоресцентной микроскопии свидетельствует об участии иммунных комплексов в патогенезе гломерулонефрита, васкулита и тубуло-интерстици- ального нефрита.
2. О с а ж д е н и е и м м у н н ы х к о м п л е к с о в i n s i t u — другой механизм, вызывающий повреждения в почечном клубочке. При этой форме повреждения антитела реагируют непосредственно с постоянными компонентами клубочка, например, коллагеном IV типа в гломерулярной базальной мембране, или антигенами, внедренными в клубочки (связывание катионных гетерогенных белков с гломерулярной базальной мембраной). Линейное свечение иммуноглобулинов вдоль гломерулярной базальной мембраны при иммунофлуоресцентной микроскопии указывает на связывание in situ антител к гломерулярной базальной мембране с ее компонентами. В настоящее время этот механизм рассматривается как ведущий в патогенезе большинства форм гломерулонефрита.
3. К л е т о ч н о - о б ус л о в л е н н ы й и м м у н и т е т п р и г л о - м е р у л о н е ф р и т е . Сенсибилизированные нефритогенные Т-лимфоциты вызывают повреждение почечных клубочков и участвуют в прогрессировании многих форм гломерулонефрита.
4. М е д и а т о р ы п о в р е ж д е н и я п о ч е ч н о г о к л у б о ч к а . Лейкоциты, инфильтрирующие почечный клубочек, как и сами клетки почечного клубочка, выделяют медиаторы, вызывающие как повреждения, так и реактивные изменениями, характерные для острого и хронического воспалении.
Среди наиболее важных форм гломерулонефрита различают острый стрептококковый (постстрептококковый), подострый и хронический гломерулонефрит.
Острый гломерулонефрит. Первая из рассматриваемых группа гломерулярных заболеваний характеризуется воспалительными повреждениями почечных клубочков, а клинически — острым нефритом. У больных нефритом, обычно, обнаруживаются гематурия, цилиндры из эритроцитов в моче, азотемия, олигурия и слабая или умеренно выраженная гипертензия.
115
Острый постстрептококковый (пролиферативный) г л о м е р у л о н е ф р и т — диффузное глобальное заболевание клубочков развивается, обычно, через 1—4 нед после стрептококковой инфекции глотки или кожи и чаще всего встречается у детей в возрасте 6—10 лет, однако могут болеть и взрослые любого возраста.
Классическая морфологическая картина заболевания представлена увеличенными, многоклеточными, относительно малокровными клубочками. Гиперклеточность связана с 4 главными причинами: пролиферацией и набуханием эндотелиальных клеток; отложением глыбок иммунных комплексов на эпителиальной стороне гломерулярной базальной мембраны; присутствием нейтрофилов в просвете капиллярных петель; незначительной пролиферацией мезангиальных клеток. Пролиферация и лейкоцитарная инфильтрация носят диффузный характер и вовлекают все дольки всех клубочков. Комбинация из пролиферации, набухания и лейкоцитарной инфильтрации ведет к облитерации просвета капилляров. В строме (интерстиции) возникают отек и воспаление, а канальцы с признаками дистрофии эпителия содержат в просвете цилиндры из эритроцитов. При иммунофлуоресцентной микроскопии в мезангии и вдоль базальной мембраны обнаруживаются гранулярные депозиты IgG, IgM и фракции комплемента С3. При электронной микроскопии электронноплотные депозиты на эпителиальной стороне мембраны часто имеют вид ”горбов”.
Н е с т р е п т о к о к к о в ы й о с т р ы й г л о м е р у л о н е ф р и т. Сходная форма гломерулонефрита возникает спорадически в связи с другими бактериальными инфекциями, например стафилококковым эндокардитом, пневмококковой пневмонией и менингококкемией, вирусными заболеваниями, например гепатитом В, свинкой, ветрянкой, инфекционным мононуклеозом и паразитарными инфекциями (малярией, токсоплазмозом).
Б ы с т р о п р о г р е с с и р у ю щ и й ( п о л у л у н н ы й ) г л о м е - р у л о н е ф р и т характеризуется быстрым и прогрессирующим снижением функции почек, нередко с тяжелой олигурией и анурией, в течение нескольких недель или месяцев, обычно приводящей к необратимой почечной недостаточности. Все случаи быстропрогрессирующего гломерулонефрита сопровождаются формированием эпителиальных полулуний в большинстве почечных клубочков.
Б ы с т р о п р о г р е с с и р у ю щ и й г л о м е р у л о н е ф р и т подразделяют на три группы: постинфекционный (постстрептококковый); при системных заболеваниях; идиопатический (так называемый первичный, или изолированный) быстропрогрессирующий гломерулонефрит. Не существует единого патогенетического механизма, который
116
мог бы объяснить все случаи быстропрогрессирующего гломерулонефрита. При системной красной волчанке и постстрептококковых формах быстропрогрессирующий гломерулонефрит связан с иммунными комплексами. Быстропрогрессирующий гломерулонефрит, связанный
ссиндромом Гудпасчера, — классический пример антительного нефрита. Идиопатический быстропрогрессирующий гломерулонефрит встречается примерно в половине наблюдений и может быть связан
сразличными патогенетическими механизмами: иммунными комплексами, антителами к гломерулярной базальной мембране.
Макроскопически почки увеличены в размерах, бледные, часто
спетехиальными кровоизлияниями на поверхности. В зависимости от причины повреждения в клубочках может развиваться фокальный некроз, диффузная или очаговая пролиферация эндотелия и пролиферация мезангия. В гистологической картине доминирует, однако, образование характерных клеточных фигур — полулуний. Последние образуются в результате пролиферации париетальных клеток
имиграции моноцитов и макрофагов в пространство между капсулой и капиллярным клубочком. Полулуния окончательно облитерируют указанное пространство и сдавливают почечный клубочек. Между слоями клеток в полулуниях обнаруживаются полоски фибрина. С помощью электронной микроскопии у некоторых пациентов выявляются субэпителиальные депозиты, однако во всех случаях наблюдаются отчетливые разрывы гломерулярной базальной мембраны. Со временем большинство полулуний склерозируется.
Нефротический синдром. Некоторые гломерулярные заболевания (мембранозная гломерулопатия, липоидный нефроз, фокально-сег- ментарный гломерулосклероз) всегда сопровождаются развитием нефротического синдрома (схема 29.1).
Для нефротического синдрома характерна массивная протеинурия
сежедневными потерями 3,5 г и более белка, гипоальбуминемия
суровнем альбумина в плазме крови менее 3 г/дл, генерализованный отек и гиперлипидемия. Все это является следствием увеличения проницаемости гломерулярной капиллярной стенки для белков плазмы из-за потери отрицательного заряда гломерулярным фильтром.
Тяжелая протеинурия ведет к падению уровня альбумина в сыворотке крови, связанному со снижением функциональных возможностей печени синтезировать альбумин, а также к гипоальбуминемии
инарушению альбумин-глобулинового индекса. Генерализованный отек свидетельствует о снижении коллоидного осмотического давления крови и аккумуляции жидкости в интерстициальных тканях. Задержка натрия и воды усиливает отек.
117