Серед інших ефектів гепарину потрібно відзначити протиалергічний. Гепарин порушує кооперацію Т- і В-лімфоцитів, утворення імуноглобулінів, зв`язує гістамін і активує гістаміназу. Гепарин підвищує легеневу вентиляцію, коронарний кровотік, пригнічує систему комплементу і надмірний синтез альдостерону, активує ліпопротеїнліпазу, зменшуючи рівень холестерину і -ліпопротеїдів крові.
Вводять гепарин внутрішньовенно, внутрішньом`язово, підшкірно, інгаляційно, ендолюмбально і за допомогою електрофорезу, зовнішньо у вигляді мазей та гелю. При введенні у вену антикоагулювальний ефект розвивається відразу і триває 4-6 годин. При внутрішньом`язовому введенні ефект розвивається через 15-30 хвилин і триває 6-8 годин. При введенні підшкірно антикоагулянтна дія починається через 40-60 хвилин і продовжується до 12 годин. Максимальний ефект при інгаляційному введенні розвивається через 18-20 годин, триває до 2 тижнів. Середня терапевтична доза гепарину при внутрішньовенному введенні у невідкладних випадках (гострий період інфаркту міокарда) становить 15-20 тисяч ОД, у критичних ситуаціях (тромбоемболія легеневої артерії) досягає 40-60 тисяч ОД, після чого переходять на внутрішньом`язове і підшкірне введення по 5-10 тисяч ОД кожні 4 години. Відміняють гепарин, поступово зменшуючи дозу. Це попереджує реакцію “віддачі” у вигляді гіперкоагуляції після відміни препарату. Випускаються препарати гепарину у вигляді мазей та гелю (препарат «Ліотон»).
Показання до застосування гепарину:
тромбоз коронарних судин при інфаркті міокарда;
тромбоемболія легеневих і мозкових судин;
тромбофлебіти;
профілактика тромбоемболій під час операцій та у післяопераційному періоді у хворих з емболіями в анамнезі;
великі за обсягом ортопедичні операції та операції на серці й судинах;
попередження зсідання крові в апаратах штучного кровообігу;
тромбофлебіти поверхневих вен нижніх кінцівок (частіше у вигляді мазі);
захворювання з підвищеним ризиком тромбоутворення (ми-готлива аритмія, ендоартеріїти, гострі нефрити);
лікування ревматизму і бронхіальної астми.
Високомолекулярний гепарин не проходить через плаценту і не виділяється з молоком матері. Тому у разі необхідності призначення вагітним та матерям, які годують, він є препаратом вибору.
Ускладнення терапії гепарином
1 Основне ускладнення при застосуванні гепарину - кровотечі, зумовлені передозуванням або підвищеною чутливістю до гепарину. Для усунення надмірного ефекту гепарину використовують його антагоніст - протаміну сульфат, який вводять внутрішньовенно повільно, враховуючи, що 1 мг протаміну сульфату здатний нейтралізувати 85-100 ОД гепарину. Дія антидоту починається відразу і триває 2 години.
2 Тромбоцитопенії можуть бути двох типів. На 2-4-й день від початку лікування може з`явитися помірна тромбоцитопенія, яка не є небезпечною і зникає у процесі подальшого лікування. Але якщо тромбоцитопенія розвивається на 6-12-й день, то вона становить велику небезпеку для життя хворого. Механізм її розвитку пов`язаний з утворенням антитіл (імуноглобулінів G і М), які спричиняють агрегацію тромбоцитів. Розвивається гепариніндукований тромбоз (синдром білого згустка), який може стати причиною емболій.
3 Диспептичні розлади.
4 Алергічні реакції.
5 Остеопороз і кальцифікація м`яких тканин. Дане ускладнення розвивається при тривалому застосуванні гепарину і зумовлене тим, що кальцій зв`язується гепарином і жирними кислотами, які утворюються в результаті підвищення активності ліпопротеїнової ліпази і паратгормону.
6 Алопеція (локальне випадіння волосся), побіління волосся.
7 Ретромбози при раптовій відміні гепарину. Доцільно відміняти гепарин під прикриттям антикоагулянтами непрямої дії, поступово зменшуючи дозу гепарину і збільшуючи проміжки між його введеннями.
Останнім часом створена нова група антикоагулянтів - гепарини другого покоління. Це препарати низькомолекулярного і фракціонованого гепарину з середньою молекулярною масою 2500-8000 дальтон: логіпарин, фраксипарин, далтепарин. Їх виробляють методом ферментативної деполімеризації високомолекулярного гепарину за допомогою бактеріальної гепаринази. Ці препарати відрізняються від гепарину не лише меншою молекулярною масою, але і фармакокінетичними та фармакодинамічними ефектами. Низькомолекулярні гепарини не змінюють час зсідання крові (не зв`язують ІІа фактор - протромбін). Механізм їх дії пов`язаний з тим, що препарати посилюють пригнічувальну дію антитромбіну ІІІ на фактор зсідання крові Ха, який необхідний для перетворення протромбіну в тромбін. Їх терапевтичний ефект більш виражений, ніж у високомолекулярного гепарину. Це зумовлено тим, що основний вплив низькомолекулярних гепаринів спрямований на обмеження агрегації та адгезії тромбоцитів. Біодоступність низькомолекулярних форм гепарину у тричі вища. Ці форми гепарину перебувають в організмі довше, тому при підшкірному введенні їх призначають 1-2 рази на добу. При призначенні низькомолекулярних гепаринів рідко виникають кровотечі, тромбоцитопенія (на них майже не виробляються антитіла).
Антагоністом низькомолекулярних гепаринів також є протаміну сульфат.
Секрет медичних п`явок містить гірудин, який також є антикоагулянтом прямої дії. Це поліпептид із 65 залишків амінокислот, який інактивує тромбін. Створений рекомбінантний аналог гірудину - лепірудин, який застосовують у медицині. Препарат вводять внутрішньовенно. Тривалість дії у препарату коротка, період напіввиведення 1,3 години. Механізм дії пов`язаний зі здатністю гірудину інактивувати тромбін. Препарат може спричиняти кровотечу. Антидотів гірудину не існує. Останніми роками синтезовані похідні гірудину бівалірудин і низькомолекулярні препарати мелагатран і ксимелагатран. Мелагатран вводять підшкірно, а ксимелагатран – усередину. Препарати мають більшу широту терапевтичної дії.
До антикоагулянтів прямої дії належить і натрію цитрат. Механізм його антикоагулянтної дії зумовлений взаємодією з іонами кальцію, які необхідні для перетворення протромбіну в тромбін. 4-5% розчин цитрату натрію використовують для консервування донорської крові.
Ця група об`єднує синтетичні препарати, які практично не впливають на зсідання крові при безпосередній взаємодії з нею. Препарати пригнічують біосинтез вітамін-К-залежних факторів зсідання крові у печінці. Ефект їх виявляється після деякого латентного періоду, індивідуального для кожного препарату.
Історія відкриття антикоагулянтів пов`язана з епідемією страшного захворювання серед великої рогатої худоби, яка була у 1922-1924 роках у США і Канаді. Це захворювання закінчувалося загибеллю тварин. У процесі дослідження було встановлено, що цих тварин годували недоброякісною солодкою конюшиною. Професор Карл Пауль Лінк виділив із цієї рослини речовину, при введенні якої в експериментальних тварин розвивалося аналогічне захворювання. Речовину назвали дикумарин. З`ясували, що конюшина уражалася особливим видом пліснявого грибка, який перетворював кумарин конюшини у дикумарин. На основі дослідів професор Лінк запропонував використовувати цю речовину для лікування захворювань, які супроводжуються підвищеним зсіданням крові. Дикумарин останнім часом через високу токсичність практично не застосовують. Практичного застосування набув його аналог - неодикумарин. Цей препарат за хімічною структурою подібний до вітаміну К і є його структурним антагоністом. Принцип його дії полягає в тому, що він блокує фермент епоксидредуктазу, яка перетворює епоксидну форму вітаміну К1 у хінонову, порушуючи тим самим утворення активної форми вітаміну К. В результаті порушується синтез протромбіну (фактор ІІ), проконвертину (фактор VII), антигемофільного глобуліну В (фактор ІХ) і тромбопластину (фактор Х), які необхідні для утворення тромбу.
Неодикумарин також пригнічує активність фактора, який підтримує еластичність судинної стінки. Тому при тривалому застосуванні препарату підвищуються ламкість і проникність капілярів.
Препарат виявляє антикоагулянтну активність тільки in vivo. Призначають неодикумарин всередину 3-4 рази на день. Він добре всмоктується із шлунково-кишкового тракту. Антикоагуляційний ефект розвивається через 2-3 години і досягає максимуму лише через 12-24 години, оскільки у крові продовжують функціонувати раніше синтезовані фактори зсідання. Неодикумарин призначають так, щоб протромбіновий час подовжився у 1,5-2 рази вище норми. Після відміни ефект неодикумарину зберігається протягом 1,5-2 днів. Препарат легко проникає через плаценту. Препарат кумулює в організмі.
Показання до застосування неодикумарину:
профілактика і лікування венозних тромбів, тромбофлебітів, тромбоемболічних ускладнень при інфаркті міокарда, емболічних інсультах (але не геморагічних!);
для попередження тромбоутворення у післяопераційному періоді;
профілактика тромбозів і тромбоемболій при ревматичних ураженнях серця;
для профілактики тромбозів після пластики судин, клапанів серця;
при відміні антикоагулянтів прямої дії.
Побічні ефекти неодикумарину такі.
1 Геморагії внаслідок пригнічення утворення тромбів і підвищення проникності судинної стінки. При появі кровоточивості необхідно відмінити неодикумарин і негайно почати вводити вітамін К або вікасол, призначити вітаміни Р і С, переливання крові.
2 “Кумаринові” некрози м`яких тканин (сідниць, грудних залоз, щік, статевого члена) в результаті тромбозу капілярів і дрібних венул з`являються на 4-10-й день, частіше у жінок.
3 Тромбози при раптовій відміні препарату.
4 Диспептичні розлади.
5 Алергічні реакції.
6 Токсичні ураження печінки та нирок.
7 Застосування препарату в першій половині вагітності є причиною порушень розвитку скелета, а наприкінці вагітності - геморагій у плода.
Подібні до неодикумарину такі препарати, як варфарин (кумадин), синкумар, фенілін. Основна відмінність їх полягає в тому, що антикоагуляційний ефект при їх використанні розвивається пізніше (через 24-72 години) і триває довше (2-4 дні). При застосуванні феніліну долоні і сеча можуть забарвлюватися у червоно-оранжевий колір. Антагоністом антикоагулянтів непрямої дії є вітамін К1 або синтетичний препарат вікасол.
До активаторів фібринолітичної системи належать такі препарати, як фібринолізин, стрептокіназа, стрептодеказа, аністреплаза, урокіназа, альтеплаза (актилізе), стафілокіназа.
Фібринолітична система запобігає внутрішньосудинній коагуляції крові, обмежує тромбоутворення і відновлює прохідність судини після того, як кровотеча припинилася. Основною ланкою цієї системи є профібринолізин, який під впливом активаторів перетворюється у фібринолізин. Протеолітична дія фібринолізину виявляється лізисом “свіжих” (до ретракції) ниток фібрину до розчинних фрагментів.
Препарат фібринолізин (плазмін) є протеолітичним ферментом, який утворюється при активації трипсином профібринолізину (плазміногену), який міститься у крові людини. Під дією препарату відбувається лише поверхневий лізис тромбу (переважно у венах), оскільки фібринолізин швидко нейтралізується під впливом антифібринолізином (антиплазміном), який у надлишку циркулює у крові. Даний ефект спостерігається як in vivo, так і in vitro. Фібринолізин вводять внутрішньовенно краплинно, попередньо розчинивши його у стерильному ізотонічному розчині хлориду натрію або 5% розчині глюкози із розрахунку 100-160 ОД фібринолізину на 1 мл розчину. Розчин готують ex tempore, до розчину додають гепарин із розрахунку 1 ОД гепарину на 2 ОД фібринолізину. Курс лікування може тривати 10-14 днів.
Показаннями до застосування фібринолізину є артеріальні тромбози периферичних судин, інфаркт міокарда, ішемічні інсульти (препарат застосовують впродовж перших діб); а також тромбози периферичних вен (препарат ефективний упродовж перших 5-7 діб).
Терапія фібринолізином може супроводжуватися появою геморагій. Це ускладнення частіше за все усувають введенням протаміну сульфату. Іноді застосовують амінокапронову кислоту, а у тяжких випадках вводять плазму або свіжу кров. Оскільки фібринолізин є препаратом білкової природи, то його введення можуть супроводжуватися появою алергічних реакцій.
Одним із найпоширеніших у практиці фібринолітичних препаратів є стрептокіназа. Цей ферментний препарат отримують із культури -гемолітичного стрептокока групи С. Стрептокіназа - фібринолітик непрямої дії. Препарат стимулює перетворення профібринолізину крові у фібринолізин. Стрептокіназа здатна проникати всередину тромбу й активувати у ньому фібриноліз, чим відрізняється від фібринолізину. Вводять стрептокіназу внутрішньовенно і внутрішньоартеріально упродовж 16-18 годин. Дія препарату починається через 30-60 хвилин. Курс лікування триває 4-6 днів.
Показання до застосування стрептокінази:
емболія легеневої артерії та її гілок, тромбоз і емболія периферичних артерій;
тромбоз поверхневих та глибоких вен;
гострий період інфаркту міокарда (перші 8 годин), тромбоз судин сітківки ока.
Із побічних ефектів можуть спостерігатися геморагії, гемоліз еритроцитів, нефротоксичність; алергічні реакції, які можуть розвиватися навіть при першому введенні стрептокінази (в організмі більшості людей є антитіла до стрептококів і продуктів їх життєдіяльності).
Стрептодеказа - це пролонгований препарат стрептокінази, яка нанесена на водорозчинний полісахаридний комплекс. Тривалість дії стрептодекази - 48-72 години. Препарат вводять внутрішньовенно струминно.
Останнім часом створений ще один препарат стрептокінази - аністреплаза (еміназа). Це комплекс стрептокінази з модифікованим профібринолізином. В організмі профібринолізин перетворюється у фібринолізин. Препарат вводять внутрішньовенно. Період напіввиведення препарату 70-120 хвилин. Препарат може викликати такі побічні ефекти, як кровотечі, алергічні реакції, транзиторну гіпотензію.
Урокіназа - препарат, який раніше отримували із сечі, а тепер отримують шляхом генної інженерії або із культури ембріональних клітин нирок людини. Фібринолітична дія розвивається швидше, ніж при застосуванні стрептокінази. Фібриноліз відбувається всередині тромбу і на його поверхні. Урокіназа не виявляє виражених антигенних властивостей, у зв`язку з чим при її повторному введенні нижчий ризик розвитку алергічних реакцій.