Для нормального еритропоезу необхідні перш за все іони заліза, вітаміни В12 і фолієва кислота. Їх дефіцит супроводжується розвитком анемії. Еритропоез стимулює гормон еритропоетин, який утворюється у перитубулярних інтерстиціальних клітинах нирок (90%) і в печінці (10%). Еритропоетин стимулює проліферацію і диференціювання червоних кров`яних клітин.
Основною причиною розвитку гіпохромної анемії є недостатня продукція гемоглобіну еритробластами кісткового мозку у зв`язку із дефіцитом заліза. Дефіцит заліза зумовлений найчастіше його недостатнім надходженням з їжею; порушенням всмоктування; посиленою втратою (при кровотечах); підвищеною потребою організму (під час вагітності, лактації, перебування у високогірних районах); порушенням механізмів транспорту, депонування й утилізації.
У зв`язку з цим головними засобами лікування гіпохромних анемій є препарати заліза. Добова потреба заліза для дорослої людини в середньому дорівнює 0,2 мг/кг ( з урахуванням того, що у шлунково-кишковому тракті всмоктується лише 10% заліза). Потреба втричі вища у дітей молодшого віку і в 5 разів - у дітей грудного віку. Близько 70% заліза в організмі (3-4 г) входить до складу гемоглобіну, 10-20% депоновано у вигляді феритину і гемосидерину, 10% входить до складу м`язового білка міоглобіну, приблизно 10% - до складу дихальних та інших ферментів.
Із шлунково-кишкового тракту всмоктується тільки іонізоване залізо, краще за все у вигляді двовалентного іона. Соляна кислота в шлунку перетворює молекулярне залізо в іонізоване. Аскорбінова кислота необхідна для відновлення тривалентного заліза їжі у двовалентне. Всмоктування заліза відбувається головним чином у тонкому кишечнику за рахунок активного транспортування. Апоферитин слизової оболонки кишечника зв`язується з іонами заліза, утворюючи феритин. Після надходження іонів заліза у кров вони взаємодіють з 1-глобуліном трансферином. Ця транспортна форма постачає залізо до різних тканин, у тому числі до кісткового мозку, де залізо вивільняється і переходить у структуру гемоглобіну. Надлишок заліза депонується в організмі у вигляді феритину або гемосидерину. Виводиться залізо через кишечник при десквамації епітелію слизової оболонки, з жовчю, а також із сечею і потом.
При залізодефіцитних гіпохромних анеміях препарати заліза призначають в основному перорально. Призначають препарати за 1,5 години до їди або через 2 години після їди. Застосовують препарати заліза у вигляді таблеток із спеціальним покриттям або в капсулах, щоб попередити контакт заліза з порожниною рота. Це пов`язано з тим, що при взаємодії заліза із сірководнем (утворюється при карієсі зубів та інших захворюваннях порожнини рота) утворюється сульфід заліза, який забарвлює зуби у чорний колір. Терапія препаратами заліза може супроводжуватися запорами, оскільки залізо зв`язує сірководень кишечника, який є його фізіологічним стимулятором.
Останнім часом часто призначають комбіновані препарати, які містять не лише залізо, а й ряд вітамінів (аскорбінову кислоту, вітаміни групи В та ін.) і мікроелементів. Такими препаратами є фероплекс, ферамід, глобірон, феропол, гемофер та ін. Існують препарати заліза пролонгованої дії (наприклад, фероградумет).
Лікування гіпохромної анемії триває 3-6 місяців, перші ознаки поліпшення стану спостерігаються через 5-7 днів. За відсутності терапевтичного ефекту переходять на парентеральне введення препаратів (ферковен, ферум-лек, жектофер).
Парентеральне введення препаратів заліза необхідно проводити в умовах стаціонара, оскільки воно часто супроводжується побічними реакціями: почервонінням шкіри обличчя і шиї, болями у попереку і суглобах, відчуттям здавлювання у грудях, тахікардією, болями по ходу вен, нудотою і блюванням, алергічними реакціями. Ці явища усуваються введенням аналгетиків і атропіну сульфату.
Для лікування гіпохромної анемії застосовують також препарати кобальту, наприклад, коамід (комплекс сполук кобальту з амідом нікотинової кислоти). Кобальт стимулює еритропоез і сприяє засвоєнню заліза. Вводять коамід підшкірно.
Останнім часом у клінічній практиці використовують людський рекомбінантний еритропоетин у вигляді препаратів епоетин альфа (епоген, епрекс) і епоетин бета (рекормон). Препарати дозують в одиницях дії. Вводять підшкірно або внутрішньовенно тричі на тиждень. Призначають препарати при анеміях, що супроводжують хронічні захворювання нирок, при ревматоїдному артриті, гіпо- та апластичній анеміях, злоякісних захворюваннях кісткового мозку, під час лікування СНІДу і анемій у недоношених дітей. Терапія препаратами рекомбінантного еритропоетину може супроводжуватися артралгіями, головним болем, гіперкаліємією. Лікувальний ефект розвивається через 2 тижні, нормалізація кровотворення виявляється через 8-12 тижнів.
Відкриття патогенезу мегалобластичної анемії дало можливість лікувати це захворювання. Суть патології полягає у порушенні нуклеїнового обміну в еритроцитах, у результаті чого еритропоез відбувається за мегалобластичним типом: еритробласт гіперхромний мегалобласт мегалоцит. Для мегалоцитів характерні високий вміст заліза і різко знижена здатність переносити кисень. Таке порушення еритропоезу зумовлене дефіцитом вітаміну В12 (ціанокобаламіну) і рідше фолієвої кислоти, які необхідні для проліферації та дозрівання еритроїдних клітин. Порушуються синтез ДНК і поділ еритроїдних клітин, але функціонування РНК та синтез білків і гемоглобіну в них продовжуються. Клітини ростуть, але своєчасно не діляться. Анемія такого типу може бути наслідком первинної втрати “внутрішнього” фактора Касла слизової оболонки шлунка (хвороба Аддісона-Бірмера), тотальної резекції шлунка з приводу раку або виразкової хвороби, атрофічних процесів у слизовій оболонці шлунка і дванадцятипалої кишки, зараження широким ціп`яком, харчування виключно рослинною їжею. Порушення нуклеїнового обміну з розвитком анемії даного типу можливе внаслідок застосування цитостатиків. У нормі фактор Касла секретується слизовою оболонкою шлунка і забезпечує всмоктування ціанокобаламіну в тонкій кишці. При вищеназваних станах або відсутній “внутрішній” фактор Касла, або ж пошкоджені механізми транспорту ціанокобаламіну (наприклад, при інвазії широким ціп`яком слизова оболонка тонкої кишки запалена). Таким чином, розвивається дефіцит ціанокобаламіну і порушується еритропоез. Таким хворим призначають вітамін В12, який вводять внутрішньом`язово щодня або через день. Еритропоез починає реагувати впродовж 2-3 діб. Характер еритроцитів і вміст у них гемоглобіну нормалізуються через 1-2 місяці, зникають неврологічні порушення й ураження слизової оболонки язика.
Фолієва кислота (вітамін Вс) виконує важливу роль у процесах синтезу білків, основ нуклеїнових кислот і макроергів. Тому при дефіциті фолієвої кислоти в першу чергу страждають поділ та дозрівання клітин системи кровотворення і розвивається макроцитарна анемія. Еритробласт перетворюється на гіперхромний макронормо-бласт, з якого утворюється макроцит. Фолієву кислоту призначають при аліментарній і медикаментозній (розвивається при терапії дифеніном, фенобарбіталом та іншими протисудомними препаратами, ізоніазидом, застосуванні гормональних контрацептивів та ін.) макроцитарних анеміях, при спру, анемії вагітних. Під час лікування злоякісної анемії фолієва кислота нормалізує лише картину крові, а патологічні зміни з боку нервової системи та слизових оболонок усуваються лише її комбінацією з ціанокобаламіном. Призначають фолієву кислоту всередину. В деяких випадках вона може стати причиною алергічних реакцій.
Для лікування анемій широко використовують фітопрепарати, які містять різноманітну кількість мікроелементів, вітамінів, антиоксидантів та інших біологічно активних речовин. Препарати підвищують стійкість до несприятливих впливів, покращують загальне самопочуття, стимулюють імунітет і гемопоез.
До таких препаратів належать плоди суниці лісової, які містять аскорбінову і фолієву кислоти, пектин, цукри, солі заліза, кобальту, кальцію, мангану, фосфору та ін.
Плоди та насіння смородини чорної містять кислоту аскорбінову, рутин, тіамін, каротин, пектини, цукри, органічні кислоти, калій, залізо та ін.
Плоди шипшини містять кислоту аскорбінову, рутин, рибофлавін, філохінон, токоферол, органічні кислоти, пектини, цукри, флавінові глікозиди, солі заліза, мангану, магнію та ін. Застосовують плоди шипшини головним чином у вигляді настою 1:20 або сиропу.
Засоби, що пригнічують еритропоез, призначають для лікування поліцитемії. Одним із таких препаратів є розчин натрію фосфату, мічений 32Р. Застосування його приводить до зменшення кількості еритроцитів і тромбоцитів. Вводять препарат всередину і внутрішньовенно. Дозують у мілікюрі.
Пошкоджувати білий кров`яний росток можуть різноманітні отрути, лікарські речовини, радіоактивне опромінення. У результаті розвиваються лейкопенія та агранулоцитоз. Для корекції такого порушення використовують стимулятори лейкопоезу: натрію нуклеїнат, пентоксил, метилурацил, лейкоген; а також молграмостим і філграстим - рекомбінантні людські колонієстимулювальні фактори, які одержують шляхом генної інженерії.
Натрію нуклеїнат - натрієва сіль нуклеїнової кислоти, джерелом якої є дріжджі. Застосовують препарат для стимуляції синтезу лейкоцитів. Вводять всередину і внутрішньом`язово.
Пентоксил є синтетичним засобом, похідним піримідину. Препарат стимулює лейкопоез, прискорює загоювання ран, виявляючи протизапальну дію. Призначають всередину 3-4 рази на день.
Метилурацил - синтетичний засіб, який стимулює синтез піримідинових основ, посилює лейкопоез, прискорює загоювання ран, стимулює імунну систему (синтез антитіл і продукцію інтерферону), виявляє протизапальну дію. Призначають препарат всередину і місцево у вигляді мазей. Призначають метилурацил при лейкопеніях і агранулоцитозі, виразковій хворобі шлунка і дванадцятипалої кишки, ранах, опіках, переломах кінцівок, хронічному панкреатиті.
Лейкоген призначають при лейкопеніях та агранулоцитозі. Препарат потенціює дію інших стимуляторів лейкопоезу. Призначають його всередину.
Останнім часом у клінічну практику впровадили фактори росту, які регулюють лейкопоез. Методом генної інженерії створили рекомбінантний людський гранулоцитарно-макрофагальний колонієстимулювальний фактор. Відповідний препарат отримав назву молграмостим (лейкомакс). Це глікопротеїд, який стимулює функцію гранулоцитів і моноцитів. Дані клітини здійснюють фагоцитоз, стимулюють імунні процеси, секретують біологічно активні сполуки, які регулюють продукцію цитокінів. Препарат підвищує захисну здатність організму проти бактерій, грибів, паразитів і пухлин. Вводять молграмостим внутрішньовенно при пригніченні лейкопоезу, апластичній анемії, пересадженні кісткового мозку, у комплексній терапії СНІДу. Терапія молграмостимом може супроводжуватися такими побічними ефектами, як нудота, блювання, діарея, гіпертермія, шкірні висипання, м`язові болі.
Філграстим - рекомбінантний людський гранулоцитарний колонієстимулювальний фактор. За хімічною будовою це також гліко-протеїд. Препарат стимулює проліферацію і диференціювання попередників гранулоцитів та підвищує їх активність. Застосовують за тими самими показаннями, що й молграмостим. Вводять філграстим внутрішньовенно і підшкірно. Побічні ефекти (болі в кістках, алергічні реакції, порушення функції печінки) спостерігаються рідко.
Особливості фармакодинаміки і фармакокінетики протилейкозних препаратів, показання до застосування, побічні ефекти та ускладнення будуть описані у розділі “Протипухлинні засоби”.
В організмі у динамічній рівновазі є дві системи: одна з них сприяє зсіданню крові, а інша - запобігає. Система зсідання крові складається із тромбоцитів і пластичних факторів, які містяться в них, а також із плазмових білків, що синтезуються в печінці (протромбіну, проконвертину, фібриногену та ін.). Система, яка попереджає зсідання крові, представлена протеолітичним ферментом фібринолізином (плазміном), його попередником профібринолізином (плазміногеном), білками плазми крові (антитромбін ІІІ та ін.), що гальмують процес утворення фібрину; а також речовинами, які продукуються або фіксуються на ендотелії судин (простациклін, гепарин та ін.).
При порушенні рівноваги між цими двома системами можуть розвинутися або підвищена кровоточивість, або посилене тромбоутворення. Іноді спостерігається поєднання обох явищ: синдром дисемінованого внутрішньосудинного зсідання (синдром ДВС). Усі названі стани потребують корекції шляхом призначення лікарських препаратів.
Засоби, які впливають на тромбоутворення, поділяють на такі групи.
І Препарати, які застосовують для профілактики і лікування тромбозу.
1 Засоби, що зменшують зсідання крові (антикоагулянти):
а) антикоагулянти прямої дії;
б) антикоагулянти непрямої дії.
2 Засоби, які активують фібриноліз (фібринолітики, тромболітики).
3 Засоби, що зменшують агрегацію тромбоцитів (антиагреганти).
ІІ Препарати, які сприяють припиненню кровотеч (гемостатики).
1 Засоби, які підвищують зсідання крові (прокоагулянти).
2 Засоби, що пригнічують фібриноліз (антифібринолітики).
3 Засоби, які сприяють агрегації (адгезії) тромбоцитів.
Гемокоагуляція – це упорядкована система ферментативних реакцій, у якій беруть участь численні фактори зсідання. Кінцевим результатом цих реакцій є утворення із тромбопластину тромбіну, під дією якого у місці пошкодження судини фібриноген перетворюється у нерозчинні нитки фібрину. На цих нитках фіксуються формені елементи крові й утворюється тромб.
Залежно від механізму та умов дії розрізняють дві групи антикоагулянтів:
антикоагулянти прямої дії (засоби, які інактивують той чи інший фактор зсідання безпосередньо у крові): гепарин, фраксипарин, еноксапарин, лепірудин, гірудин, натрію цитрат;
антикоагулянти непрямої дії (засоби, які пригнічують у печінці синтез факторів зсідання крові - протромбіну та ін.): неодикумарин, синкумар, варфарин, фенілін.
Гепарин - природний антикоагулянт, який синтезується тучними клітинами організму (у сполучній тканині) і базофільними лейкоцитами. Особливо велика кількість гепарину міститься у печінці та легенях. Гепарин - це кислий мукополісахарид з молекулярною масою 15000-20000 дальтон, молекула гепарину містить залишки сірчаної кислоти, завдяки яким має виражену кислотність і у розчині несе на собі виражений негативний заряд. Одержують гепарин із легенів і печінки великої рогатої худоби і свиней. Щоб одержати 1 кг гепарину, необхідно переробити 10 т легенів великої рогатої худоби. Для визначення активності гепарину проводять біологічну стандартизацію: 1 мг препарату повинен містити 130 ОД.
Негативно заряджені ділянки гепарину взаємодіють із позитивно зарядженими аміногрупами молекули антитромбіну ІІІ, активуючи його. Активований антитромбін ІІІ взаємодіє з активними центрами серинових протеаз (ІІа, ІХа, Ха, ХІа, ХІІа, ХІІІа фактори), пригнічує їх активність, порушує перехід протромбіну у тромбін й інактивує тромбін (ІІа).
Крім того, гепарин підвищує активність фібринолітичної системи за рахунок утворення комплексу з антиплазміном. Нарешті, гепарин фіксується на поверхні ендотеліальних клітин і клітин крові, створюючи на їх мембранах концентрацію, в 100 разів більшу, ніж у плазмі крові, і негативно заряджаючи поверхню ендотелію і тромбоцитів, тим самим запобігаючи їх адгезії та агрегації та вивільненню факторів агрегації. Таким чином, гепарин є не лише потужним антикоагулянтом, але й одночасно виявляє фібринолітичні та антиагрегантні властивості. Гепарин активний як in vivo, так і in vitro.