Материал: KontrVoprosy_Farma_1
Трифтазин (стелазин). Проявляет сильное антипсихотическое действие, чем аминазин, что позволяет применять его в дозах в 10 раз меньших. По седативному, холинолитическому, адренолитическому, гипотензивному и потенцирующему эффектам трифтазин уступает аминазину. Не обладает противогистаминной, спазмолитической и противосудорожной активностью. Обладает сильным противорвотным действием.
Осложнения и побочное действие. Экстрапирамидные неврологические расстройства в виде паркинсонизма, гиперкинезии и дискинезии, которые проявляются в виде чувства моторного беспокойства со стремлением менять положение тела, неусидчивостью, непреодолимой потребностью двигаться и ощущением внутренней тревоги. Токсическое действие на печень и кроветворную систему выражено мало. Не вызывает снижения АД, ортостатического коллапса и других вегетативных нарушений. Аллергические реакции практически не наблюдаются.
Противопоказания. Как и у аминазина.
Этаперазин. По седативному действию этаперазин в 5 раз превосходит аминазин, по противорвотному и антиамфетаминовому действию в 10 раз активнее. Показания. Применяется в психиатрии. Является одним из сильнейших противорвотных средств! В акушерской, хирургической и терапевтической практике, а также при рентгено- и химиотерапии, острой лучевой болезни применяется как сильное противорвотное средство в минимальных дозах для купирования неукротимой рвоты.
Флуфеназин (модитен). По химическому строению представляет соединение фторсодержащего фенотиазинового ядра трифтазина с боковой пиперазиновой цепью этаперазина. В 20 раз активнее аминазина и в два-три раза сильнее трифтазина при относительно меньшей токсичности. Применение эффективно в тех случаях когда клиническая картина характеризуется наличием возбуждения, агрессивности, обусловленных продуктивной симптоматикой. Отличием является еще то, что он, обладая большей силой терапевтического действия, не вызывает серьезные экстрапирамидные расстройства и соматических осложнений как аминазин или трифтазин.
Пиперидиновые производные. Соединения, содержащие в боковой цепи ядро пиперидина (тиоридазин, периацизин) обладают меньшей антипсихотической активностью, не оказывают выраженного седативного действия и редко вызывают экстрапирамидные расстройства.
Тиоридазин (меллерил, сонапакс)- является пиперидиновым производным фенотиазина. Это своеобразное нейролептическое средство, обладающее только ему присущим спектром психотропной активности.Его основной характеристикой является сочетание седативного и стимулирующего компонента при относительно небольшом антипсихотическом влиянии. Наиболее эффективен при психических и эмоциональных расстройствах, сопровождающихся страхом, напряжением, возбуждением. Показан при неврастениях, повышенной раздражительности, беспокойстве, старческих психозах, неврогенных функциональных нарушениях желудочно-кишечного тракта и CCC, хронических нарушениях сна, при предменструальном нервном напряжении и климактерических расстройствах. Практически не вызывает у больных выраженных экстрапирамидных расстройств.
Нейролептики, производные бутирофенона, тиоксантена. Фармакологическая характеристика представителей этих групп. Возможные механизмы действия. Клиническое применение, противопоказания. Побочные эффекты и их фармакологическая коррекция.
Бутирофенонами называют производные масляной кислоты, с замещением гидроксильной группы фенильным радикалом.
Галоперидол является сильным прямым блокатором дофаминовых рецепторов ЦНС. По антиапоморфиновому действию он в 50 раз сильнее аминазина. В клинике оказывает сильнейшее антипсихотическое действие, является сильным противорвотным средством. Потенцирует и пролонгирует эффекты барбитуратов, опиатных анальгетиков и наркотических средств. Не обладает гипотензивными свойствами и мало влияет на функции вегетативной нервной системы. Хорошо всасывается и быстро выделяется с мочой и калом в виде метаболитов в неизменном виде. Показания. Является эффективным средством для купирования возбуждения, при маниакальных со-стояниях, остром бреде, лечении шизофрении Не вызывает вялости и апатии, оказывает активирующее действие. Осложнения и побочное действие. неврологические расстройства в виде акинето-гипертонического синдрома и кризов моторного возбуждения. В этих случаях следует прекращать наращивать дозы, начинать применять корректоры и назначать витамины группы "B". Иногда наблюдаются кожные реакции, фотосенсибилизация, бессонница. Противопоказания. Вызывает неврологические нарушения, особенно на фоне органических поражений мозга. Перенесенные в прошлом или имеющиеся к моменту назначения, заболевания ЦНС; особенно при наличие пирамидных и экстрапирамидных патологических симптомов. В этих случаях побочные явления быстро приобретают осложненный характер.
Дроперидол - нейролептическое средство из группы бутирофенонов. Мощный блокатор центральных дофаминовых рецепторов. По своей нейролептической активности в 200-300 раз превосходит аминазин. Обладает сильной каталептической активностью. Потенцирует действие анальгетиков и снотворных средств. Обладает выраженным противошоковым и противорвотным действием. Оказывает выраженное адренолитическое действие, понижает АД; оказывает антиаритмическое действие.Оказывает сильное, быстрое, но непродолжительное дей-ствие. Эффект при введении в вену проявляется через 2-5 мин, достигает максимума через 20-30 минут. Действие продолжается до 2-х часов. В силу особенностей своей фармакологической активности и фармакокинетических параметров
Производные тиоксантена (хлорпротиксен, сординол ) По химическому строению близки к фенотиазинам. В зависимости от структуры боковой цепи тиоксантены, как и фенотиазины, образуют алифатические (хлорпротиксен), пиперазиновые (сординол) и пиперидиновые (тримарил) производные. Последнее соединение - тримарил - нашло применение в качестве антипаркинсонического средства и не рассматривается как нейролептик.
Хлорпротиксен (труксал). По фармакологическим свойствам имеет много общего с аминазином. Так по адренолитическим свойствам близок к аминазину, а по холинолитической, антисеротониновой и нейролептической - гораздо сильнее аминазина. В спектре его психотропной активности присутствует умеренное антидепрессивное (тимоаналептическое) действие. Не вызывает выраженный побочный экстрапирамидный синдром. Не оказывает токсическое действие на кровь, печень и другие паренхиматозные органы. Применяют при психозах и психоневротических состояниях, сопровождающихся беспокойством, страхом, психомоторным возбуждением, агрессивностью, также в рамках МДП. Препарат эффективен при лечении острых алкогольных психозов. Противопоказан при отравлении алкоголем и снотворными, при склонности к коллапсу, при эпилепсии, паркинсонизме, нарушениях кроветворения и поражениях печени.
Нейролептики, производные дибензодиазепина и бензамида. Фармакологическая характеристика представителей этих групп. Возможные механизмы действия. Клиническое применение, противопоказания. Побочные эффекты и их фармакологическая коррекция.
Производные дибензодиазепина
Клозапин (лепонекс, азалептин). По химической структуре является трициклическим соединением, имеющим элементы сходства с трициклическими антидепрессантами и с бензодиазепиновыми транквилизаторами. Характерными фармакологическими особенностями являются: сильное антипсихотическое действие в сочетании с седативным компонентом; выраженное центральное и периферическое антихолинергическое действие; периферическое альфа-адреноблокирующее действие; не обладает каталептогенным эффектом. Влияет на D1- и D4-рецепторы по сравнению с классическими нейролептиками, действующими в основном на D2-рецепторы. При использовании отсутствуют экстрапирамидные побочные расстройства. Применяют при галлюцинаторно-бредовых состояниях и состояниях психомоторного возбуждения при шизофрении, при маниакальном синдроме в рамках МДП, при психопатиях у возбужденных больных. Эффективен при резистентности к лечению другими нейролептиками. Показание - лечение психических заболеваний с церебрально-органической этиологией, на фоне пирамидной и экстрапирамидной симптоматики. Переносится хорошо. Осложнение при длительной терапии - гранулоцитопения до агранулоцитоза, что требует постоянного контроля за картиной крови. Противопоказан больным с изменениями картины крови, при токсических (алкогольных) психозах, эпилепсии, тяжелых заболеваниях печени и почек, ССС, глаукоме, атонии кишечника и беременности. Профессиональные ограничения в амбулаторной практике.
Замещенные бензамиды ( сульпирид , тиаприд )
Сульпирид (эглонил, топрал) является производным сульфонилбензамида. По строению и свойствам близок к противорвотному средству метоклопрамиду. Оказывает умеренное антисеротониновое и каталептогенное действие. Является специфическим блокатором дофаминовых D2/D3-рецепторов, а также серотониновых рецепторов. Клинически характеризуется как вещество с "регулирующим" действием на ЦНС, у которого умеренная антипсихотическая активность сочетается с антидепрессивным и стимулирующим свойствами. Он оказался высокоэффективным прежде всего в отношении острых маниакальных и маниакльно-бредовых состояний при эндогенных психозах. Эффективен при патологии, сопровождающейся вялостью, заторможенностью и депрессиях. Применяют при язвенной болезни желудка и 12-ти перстной кишки. Побочные явления: слабый экстрапирамидный синдром, нарушения сна, повышение АД, нарушения менструального цикла, описаны случаи галактореи и гинеко-мастии.
Транквилизаторы (анксиолитики). Определение группы. Основные фармакологические эффекты. Механизм действия. Основное клиническое применение
К анксиолитикам или транквилизаторам относятся вещества различной химической структуры, обладающие способностью устранять психо-эмоциональные нарушения невротического характера: страхи, тревогу, напряженность, озабоченность и пр., не вызывая при этом выраженной заторможенности и сонливости
Классификация анксиолитических средств - Производные бензодиазепинов: диазепам, хлозепид, феназепам, мезапам, лоразепам и пр.; - Производные и структурные аналоги гамма-аминомаслянной кислоты: фенибут, натрия оксибутират, баклофен; - Производные азаспиродекандиона: буспирон; - Производные 2-меркаптобензимидазола: афобазол; - Производные пропандиола: мепротан; - Производные дифенилметана: амизил, метамизил; - Прочие средства с анксиолитической активностью: мебикар, грандаксин, оксилидин, триоксазин и пр.
Фармакологические эффекты
- Анксиолитический (противотривожный) - проявляется в их способности ликвидировать или ослаблять страх, навязчивость, напряженность, тревогу, эмоциональную напряженность и другую невротическую симптоматику. - Седативно-снотворный - Активирующий - при введении относительно малых доз. Следует подчеркнуть, что активирующий компонент наиболее отчетливо проявляется на фоне приема препарата у больных с невротической заторможенностью, скованностью, часто вызванных фобиями. - Противосудорожный и мышечнорелаксирующий компонент - Вегетотропный - Потенцирование эффектов анальгетиков и наркотических средств - Наличие анксиолитического действия
Механизм действия транквилизаторов Ткань мозга содержит специфические рецепторы, связывающие бензодиазепины с бензодиазепиновые рецепторы (БДЗ-рецепторы). БДЗ-рецепторы - это молекулярный комплекс, в состав которого входит одна или несколько субъединиц ГАМК-рецептора, ответственных за связывание бензодиазепинов.
Схема гипотетического ГАМКа-БДЗ рецепторного комплекса
В
связи с этим было высказано предположение,
что ГАМК-синапс имеет несколько важных
звеньев:
1 - Хлорный канал;
2 - Место связывания ГАМК (ГАМК-рецептор), контролирующее хлорные каналы;
3 - Место связывания БДЗ (БДЗ-рецепторы?), контролирующие связывание ГАМК;
4 - Белок-модулятор;
5 – барбитуратовые рецепторы
Многие авторы предпочитают называть БДЗ-рецептор - участком аллостерический модуляции и все, что связывается с этим сайтом, включая бензодиазепины, аллостерическими модуляторами, объясняя это тем, что участок аллостерического связывания есть, а эндогенный лиганд до сих пор не выявлен.
Схема функционирования гипотетического ГАМКа-БДЗ рецепторного комплекса
Схема действия бензодиазепинов: в покое рецептор ГАМК занят, а хлорный ионофор закрыт; БДЗ-участок занят белком-модулятором; когда БДЗ связывается с участком АМ, смещая при этом модулин, изменяется пространственная конформация ГАМК-рецептора в сторону большего сродства с ГАМК, молекула ГАМК связывается со своим рецептором и открывает хлорный канал. Перемещение Cl- вовнутрь нейрона ведет к сдвигу мембранного потенциала в сторону большей разности потенциалов, т.е. гиперполяризации, тем самым либо повышается порог возбудимости мембраны, либо увеличивается амплитуда тормозного постсинаптического потенциала (ТПСП).
Комбинация ГАМК с бензодиазепинами увеличивает частоту открытия тормозных хлоридных каналов, но не повышает хлорную проводимости через отдельные каналы, или продолжительности открытия канала.
Конечным результатом является более сильное торможение. Большее торможение дает усиление анксиолитического действи
На системном уровне
Основным местом приложения действия считаются лимбические образования мозга. Это вытекает из спектра активности данной группы препаратов, чье корректирующее влияние направлено избирательно на эмоциональные нарушения невротического характера. И очень важная регулирующая роль в отношении эмоциональных реакций принадлежит миндалевидному комплексу.
Миндалина ‑ мозговой центр, расположенный рядом с гиппокампом, он обладает анатомическими связями, которые позволяют интегрировать сенсорную и когнитивную информацию, а затем определять, возникнет ли реакция страха. В частности, воздействие или чувство страха может регулироваться посредством реципрокных соединений, которые разделяет миндалина с основными областями префронтальной коры, которые регулируют эмоции, а именно орбитофронтальной и передней корой головного мозга
Регулирующая роль лимбических областей в отношении эмоциональных реакций естественно указывает на возможную связь эффектов транквилизаторов с влиянием на данные структуры
Показано, что наибольшее количество БДЗ-рецепторов имеется в лимбической системе: в гиппокампе, миндалине, прозрачной перегородке, что возможно, обеспечивает их анксиолитическую активность;
Высокая плотность БДЗ-рецепторов выявлено и в мозжечке, затылочной лобной и височной коре.
Высокая плотность БДЗ-рецепторов выявлена:
В соматосенсорной в коре – противосудорожная активность;
в таламусе и восходящей РФ- седативные свойства;
в спинном мозге - миорелаксирующие свойства.
Другие гипотезы реализации анксиолитического действия
Описана способность бензодиазепинов замедлять кругооборот серотонина, дофамина и норадреналина.
Анксиолитическое действие, несомненно, связано с влиянием и на серотонинергические процессы.
Так например буспирон относится к частичным агонистам пре- и постсинаптических серотониновых рецепторов подтипа 5-НТ1А. Кроме того, буспирон обладает небольшим дофаминомиметическим действием.
Выраженным анксиолитическим действием обладают антидепрессанты групп СИОЗ С и Н (о них далее)
Показания: Состояния патологической тревоги и генерализованные тревожные расстройства; Неврастения; Психозы с тревожным компонентом; Тревожные расстройства при соматических заболевания: сеодечно-сосудистой системы, органов дыхания и пищеварения, эндокринные расстройства; Сексуальные расстройства; Расстройства адаптации и социальное тревожное расстройство; Лечение алкоголизма и наркомании (в период вывода из абстинентного синдрома и последующей реабилитации); Пограничные состояния и спорадические эмоциональные кризы у практически здоровых людей
Побочные эффекты: Снижение скорости реакции и автоматизированных действий; Нарушение концентрации внимания; Мышечная слабость и атаксия; Ослабление памяти и снижение обучения; Синдром отмены; Пристрастие к эффекту препарата и возникновение так называемой "психической зависимости» и, некоторых случаях и физической зависимости; Вегетативные нарушения: сухостью полости рта, незначительной отечность, диспепсия, запоры, нарушение мочеиспускания; Снижение либидо и нарушения эректильной функции