- проксимальный каналец: ингибиторы карбоангидраз (диакарб), осмодиуретики (маннит); - восходящий отдел петли Генле – петлевые диуретики (фуросемид, урегит); - конечный участок восходящего отдела петли Генле и начальный участок дистального канальца: тиазидные диуретики (дихлотиазид) и тиазидоподобные диуретики (индапамид, клопамид); - конечная часть дистальных канальцев и собирательные трубочки: антагонисты альдостерона (спиронолактон, триамтерен, амилорид).
- выводящие калий из организма в мочу: фуросемид, урегит, дихлотиазид - калийсберегающие диуретики: спиронолактон, триамтирен, амилорид
- Вызывающие выраженный метаболический ацидоз: диакарб; - Вызывающие при длительном применении умеренный метаболический ацидоз: амилорид, спиронолактон, триамтерен; - Вызывающие при длительном применении умеренный метаболический алкалоз: фуросемид, урегит, буфенокс, дихлотиазид.
4) По механизму действия: - Прямо влияющие на функцию почечных канальцев: фуросемид, дихлотиазид и др.; - Повышающие осмотическое давление: осмодиуретин (маннит); - Антагонисты альдостерона: прямые (спиронолактон), косвенные (триамтирен, амилорид).
Сильнодействующие диуретики, вызывающие экскрецию более 15-20% профильтрованного натрия. - Производные сульфамонлантраниловой кослоты (фуросемид, буметанид, пиретанид, торасемид). - Производные феноксиуксусной кислоты (этакриновая кослота, индакринон).
Диуретики с умеренно выраженным найтрийуретическим действием, вызывающие экскрецию 5-10% профильтрованного натрия. - Производные бензотиадмазина (тиазиды и гидротиазиды) – хлоротиазид, гидрохлоротиазид.Сходные по механизму канальцевого действия с тиазидными диуретиками гетероциклические соединения – хлорталион, клопамид, индапамид, ксипамид.
Слабодействующие диуретики, вызывающие экскрецию менее 5% профильтрованного натрия. - Калийсберегающие диуретики – амилорид, триамтерен, спиронолактон. - Ингибиторы карбоангидразы – ацетазоламид и др. При лечении артериальной гипертензии не применяют.
v Осмотические диуретики – маннитол, мочевина, глицерин. - При лечении артериальной гипертензии не применяют
Механизм действия тиазидных и тиазидоподобных диуретиков
В дистальном извитом канальце всасывается около 10% профильтровавшегося NaCl. Он относительно непроницаем для воды. Здесь основной механизм транспорта NaCl заключается в электрически нейтральном сочетанном транспорте Na+ и Cl-. Тиазидные и тиазидоподобные диуретики нарушают работу этого транспортера. Ca2+ активно реабсорбируется эпителиальными клетками дистального извитого канальца через апикальные Ca2+ - каналы и базолатеральный Na+, Ca2+ - ионообменник. Этот процесс регулируется гормоном паращитовидных желез(ПТГ).
Механизм действия ИКА Ацетазоламида (диакарба)
На уровне проксимального канальца реабсорбируется = 85% профильтровавшегося бикарбоната натрия, 40% хлорида натрия, 60% воды и практически все профильтровавшиеся органические соединения. Ацетазоламид действует преимущественно на проксимальный каналец, блокируя исключительно реабсорбцию бикарбоната натрия. Физиологическая роль карбоангидразы. Она ускоряет в 1000 раз реакции гидратации и дегидратации угольной кислоты. В щеточной каемке апикальной мембраны проксимальных канальцев функционирует изофермент II карбоангидразы, а цитоплазме находится изофермент IV. При блокаде карбоангидразы ацетазоламидом нарушаются дегидратация угольной кислоты в первичной моче и ее образование в цитоплазме нефроцитов, поэтому снижается реабсорбция Na+, HCO3- и выход в мочу Н+. Реакция мочи смещается в щелочную сторону (рН = 8,0)
ИКА – диуретики, действующие на проксимальный почечный каналец
Ацетазоламид – ингибирует карбоангидразу, фермент локализованный в апикальной мембране проксимального канальца и активирующий процессы гидратации и дегидратации угольной кислоты.
СО2 + Н2О карбонгидраза Н2СО3 Н- + НСО3-
Нарушается процесс реабсорбции гидрокарбонатного иона в проксимальном канальце, что приводит к усилению бикарбонатного диуреза и истощению запасов бикарбонатов в крови и тканях. Вместе с тем, нарушается и реабсорбция ионов Na+ на уровке Na+, Н+ - обменника апикальной мембраны
Спиронолактон, триамтен, амилорид
- Слабые диуретики - Применяют в комбинации с другими диуретиками (тиазидами, петлевыми) для снижения риска гипокалиемии и усиления Na – урического эффекта - Повышают риск гиперкалиемии: - При почечной недостаточности - В комбинации с ингибиторами РААС, НПВС
Спиронолактон – антагонист альдостерона. Средство выбора при гиперальдостеронизме
- Подавляют реабсорбцию Na+ в конечной части дистальных канальцев и системе собирательных трубочек (диуретический и Na – уретический эффект) - ↓↓ экскрецию K+ почками Средства, блокирующие Na – каналы эпителиальных клеток почек: триамтерен, амилорид Антагонисты альдостерона (блокаторы альдостероновых рц): спиронолактон
Механизм действия калийсберегающих диуретиков
Собирательные трубочки реабсорбируют всего 2–5% NaCl. Механизм реабсорбции NaCl в собирательной трубочке отличается от механизмов, свойственных другим участкам нефрона. Главные клетки – основное место транспорта Na+, K+ и Н2О, а вставочные клетки – область секреции протонов. В главных клетках реабсорбция Na+ происходит через ионные каналы апикальной мембраны без участия белков – переносчиков. Вход Na+ в главные клетки вызывает деполяризацию апикальной мебраны с последующим открытием каналов для выхода K+ в первичную мочу. Систему Na+/K+ обмена активирует минералкортикоид альдостерон. В вставочных клетках осуществляется секреция ионов Н+ с помощью протонной АТФ-азы. Калийсберегающие диуретики нарушают реабсорбцию Nа+, действуя через гормон альдостерон или блокируя натриевые каналы. Они также уменьшают секрецию ионов Н+ протонной АТФ-азой вставочных клеток
Показания: СН; АГ; Отеки почечные и печеночные (нефротический синдром и цирроз печени); Отравление литием (транспортируется в нефриты по натриевым каналам апикальной мембраны); Первичный гиперальдостеронизм; Вторичный гиперальдостеронизм при ХСН; Комбинация с салуретиками (предупреждение гипокалиемии)
Побочные эффекты: Цилиндры и кристаллы триамтерена в моче, при длительном применении камни; Амилорид не вызывает образование камней, не повреждает почки; Гипонатриемия; Гипокалиемия; Мегалобластомная анемия (антифолиевое действие); Диспепсические явления; Гипергликемия; Гиперурикемия – редко
Механизм действия: - При в/в введении резко ↑Pосм в плазме крови → ↑ приток жидкости из тканей в кровь - ↑ОЦК («высушивающий эффект») - ↑ фильтрации в клубочках → ↑ Росм в моче (не способны реабсорбироваться и подвергаться биотрансформации) → Постоянно притягивают воду и первично выводят ее за собой ( по способности выводить воду из организма – самый сильный препарат ) → ↓ реабсорбции Na+ в дистальной части нефрона Не подвергаются обратному всасыванию в почечных канальцах, концентрация в канальцах высокая и потому создается высокое осмотическое давление, в результате нарушается обратное всасывание воды и натрия, диурез увеличивается
Диуретический эффект НЕ сопровождается - Гипокалиемией - Изменением кислотно – основного состояния - Повышением остаточного азота при почечной недостаточности
Гипотензивный эффект диуретиков. Особенности фармакодинамики и показания к клиническому применению у различных групп диуретиков.
Понятие о факультативных диуретиках. Особенности диуретического действия на примерах: ингибиторов АПФ, блокаторов Са-каналов.
Аналептики - группа ЛС, оказывающих возбуждающее действие на ЦНС регулирующие дыхание и тонус сосудов. Наиболее выражен эффект при угнетении структур. Цель - стимуляция дыхания. В настоящее время применяются все реже. Повышая возбудимость ЦНС, увеличивают тонус скелетной мускулатуры и в связи с этим - расходование О2, что приводит к гипоксии мозга и угнетению его функций. Повышают риск возникновения судорог.
Этимизол - малотоксичен, не вызывает судорог и может понижать возбудимость ЦНС. Механизм действия связан с влияниями на пуринергические процессы - подобно ксантинам устраняет или ослабляет активацию пуриновых рецепторов аденозином. В клетках повышается активность аденилатциклазы, накапливается цАМФ, что сопровождается усилением его эффектов. Увеличение цАМФ тормозит освобождение лизосомальных ферментов, что предупреждает повреждение клеток и их мембран. Это действие препарата имеет значение для активации репаративных процессов. Возбуждение гипоталамических центров ведет к повышению секреции АКТГ гипофизом, в результате увеличивается секреция глюкокортикоидов, стимулирующих синтез сурфактанта, тормозящих процессы воспаления и аллергии. Показания. Угнетение дыхания, вызванном нетяжелым отравлением снотворными препаратами, наркотическими анальгетиками, средствами для наркоза; новорожденным в состоянии небольшой гипоксии (оценка по шкале Апгар 6 - 8 баллов). В случаях тяжелой гипоксии не назначают, так как они могут ухудшить состояние больных. Применяют для пренатальной профилактики синдрома дыхательных расстройств у недоношенных детей. Для этой цели его назначают матери перед родами, а затем ребенку - для поддерживающей терапии. Лечения аллергических заболеваний. Противоаллергическое и противовоспалительное действие обеспечивается увеличением уровня глюкокортикоидов. При бронхиальной астме имеет значение и прямое спазмолитическое действие этимизола. Улучшения мозгового кровообращения, повышения умственной работоспособности, улучшения кратковременной памяти, для повышения устойчивости тканей к гипоксии.
Коразол в настоящее время применяется редко. Оказывает возбуждающее действие на структуры, регулирующие дыхание и тонус сосудов. В механизме действия значение имеет его антагонизм с эндогенными лигандами бензодиазепиновых рецепторов и ГАМК. В больших дозах вызывает возбуждение головного и спинного мозга, оказывает «пробуждающее» действие при отравлениях снотворными средствами, наркотическими анальгетиками и этанолом. Применяют при отравлениях средней тяжести. Провоцирует судороги, особенно в состоянии гипоксии.
Бемегрид - структурный и функциональный антагонист барбитуратов. Он снимает угнетение дыхания, мало влияя на тонус сосудов и величину АД. Применяют при интоксикации барбитуратами средней тяжести, при нарушении функций мозга у больных инфекционными заболеваниями.
Кордиамин (никетамид) - диэтиламид никотиновой кислоты. Повышает возбудимость ЦНС, влияет на хеморецепторы каротидного клубочка, в результате чего стимулирует дыхание, повышает АД. Для получения терапевтического эффекта нужно вводить в/в. При п/к и в/м введении - резкая болезненность в месте введения, индуцирует обезвреживающие ферменты в печени. Применяют при коллапсе, возникающем в состоянии наркоза и в послеоперационном периоде; для лечения гипербилирубинемии у новорожденных. В педиатрии препарат применяют редко, так как он повышает судорожную готовность.
Камфора - препарат, получаемый из камфорного дерева, камфорного базилика и синтетически. Для парентерального применения используют натуральную камфору в виде масляных растворов. При п/к введении происходит раздражение чувствительных рецепторов подкожной клетчатки, что приводит к рефлекторному возбуждению ЦНС. После всасывания присоединяется прямое действие на структуры продолговатого мозга. Способствует стабилизации клеточных мембран, ограничивая их повреждение токсическими веществами, нормализует обменные процессы в тканях. Повышает реакцию А-рецепторов на КА, снижает реакцию на АХ, ингибирует агрегацию тромбоцитов и улучшает микроциркуляцию. В результате улучшается вентиляция легких, гемодинамика в сосудах брюшной полости, увеличивается коронарный кровоток, кровоснабжение мозга, слегка повышается АД. Все эти эффекты выражены умеренно. Применяют в случаях острой и хронической сердечной недостаточности, при коллапсе, инфекционных заболеваниях. Основная часть введенной дозы окисляется, образовавшиеся метаболиты конъюгируют с глюкуроновой кислотой и выводятся почками. Часть камфоры выделяется в неизмененном виде легкими, способствуя отделению мокроты и проявляя антисептические свойства. При наружном применении вызывает небольшое раздражение чувствительных рецепторов, способствует расширению сосудов, проявляет противовоспалительное и противомикробное действие. Ее применяют в виде спиртовых и масляных растворов наружно для лечения заболеваний суставов, мышц, для профилактики пролежней.
Сульфокамфокаин - водорастворимый аналог камфоры (комплексной соединение сульфокамфорной кислоты и новокаина). Более быстрое действие. Вводят п/к, в/м и в/в.
Углекислота - естественный специфический возбудитель хеморецепторов каротидного клубочка и центральных структур, регулирующих дыхание. Для получения эффекта ее вдыхают в небольших концентрациях (3 - 7%), а большие концентрации вызывают одышку, ацидоз, судороги, паралич дыхательного центра. Применяют ее в смеси с О2 при отравлении угарным газом, сероводородом, а также для стимуляции дыхания у больных после наркоза, вызванного ингаляционными средствами общей анестезии.
Стимуляторы дыхания - Активирующие дыхательный центр: Бемегрид, Кофеин, Этимизол - Рефлекторного типа действия: Цититон, Лобелин - Смешанного типа действия: Кордиамин, Камфора, Сульфокамфокоин, Углекислота
Бронхолитические средства. Особенности механизма действия препаратов из групп адрено- и симпатомиметиков, м-холиноблокаторов, спазмолитиков миотропного действия. Показания к применению. Пути их введения. Побочные эффекты.
Бронхиальная астма - заболевание, в основе которого лежит воспаление дыхательных путей, сопровождающееся изменением чувствительности и реактивности бронхов и проявляющееся приступом удушья, астматическим статусом или дыхательным дискомфортом (приступообразный кашель, дистантные хрипы и одышка сопровождающимся обратимой бронхиальной обструкцией на фоне наследственной предрасположенности к аллергическим заболеваниям, внелегочных признаков аллергии, эозинофилии крови и эозинофилов в мокроте
Триггеры астмы - аллергены в помещении (клещи домашней пыли в постельном белье, коврах и мягкой мебели, загрязнение и перхоть домашних животных); - уличные аллергены (пыльца растений и плесеневые грибы); - табачный дым; - химические раздражающие вещества на рабочем месте; - загрязнение воздуха - Холодный воздух - крайнее эмоциональное возбуждение - физические упражнения - некоторые лекарства могут вызвать астму: аспирин и другие НПВС и бета-блокираторы (которые используются для лечения высокого кровяного давления, болезней сердца и мигрени).
Классификация бронхолитических средств по механизму действия
Влияющие на эфферентную иннервацию |
Миотропные спазмолитики |
Антигистаминные ЛС |
|
А-миметики |
М-АХ-блокаторы |
- Эуфиллин - Теофиллин - Дипрофиллин - Эуфилонг - Унифил - Тео-дур - Теопэк - Слофиллин - Ретафил |
- Тавегил - Интал (кромогликат-Na) - Кетотифен (задитен)
|
- Адреналин - Эфедрин - Изадрин - Орципреналин - Беротек - Сальбутамол - Тербуталин - Сальметерол - Формотерол |
- Атропин - Метацин - Платифиллин - Атровент - Тровентол |
||
Агонисты В-2-адренорецепторов
Короткого действия - Сальбутамол - Фенотерол - Тербуталин |
Длительного действия - Формотерол (с быстрым началом действия) - Сальметерол (с медленным началом действия) |
Способы введения: пероральный, внутривенный, ингаляционный Механизм действия: активация В-2 рецепторов --> возрастает активность аденилатциклазы --> накопление в клетке цАМФ --> запуск каскада биохимических реакций --> инактивация легких цепей миозина --> снижение внутриклеточной концентрации Са2 --> расслабление гладкомышечных клеток
Фармакологические эффекты В-2 адреномиметиков 1.Расслабляют гладкие мышцы бронхов на всем протяжении бронхиального дерева. 2. Активируют мукоцилиарный клиренс. 3.Снижают секреторную активность тучных клеток, базофилов, эозинофилов, макрофагов, Т-лимфоцитов и нейтрофилов. 4.Уменьшают сосудистую проницаемость и отек слизистой оболочки бронхов. 5. Повышают сократимость утомленной диафрагмы. 6.Предупреждают бронхоспазм, вызванный аллергенами, метахолином, гистамином, холодом и физической нагрузкой (бронхопротективное действие).
Показания. Купирование бронхоспазма (короткодействующие); В качестве препаратов базисной терапии БА и ХОБЛ (длительно действующие) Противопоказания: - Абсолютные - индивидуальная непереносимость - Относительные - ИБС, тахиаритмии, АГ, тиреотоксикоз Нежелательные эффекты - ССС: тахикардия, нарушения ритма, повышение АД, возрастает потребность миокарда в кислороде - метаболизм: повышение уровня глюкозы и СЖК - толерантность Не рекомендуется использование препаратов короткого действия более 4 раз в сутки!!!
Миотропные бронходилататоры. (Метилксантины) - Эуфиллин - Теофиллин Механизм действия связан с ингибированием фермента фосфодиэстеразы подтипов III,IV, и V. За счет этого происходит увеличение содержания внутриклеточного цАМФ,что стимулирует выведение ионов Ca2+ и расслабление гладкомышечных клеток,в том числе дыхательных путей. Блокируют рецепторы аденозина( A1- и A2 рецепторы класса Р1),что приводит к расслаблению гладкомышечных клеток, тормозит высвобождение гистамина и повышает высвобождение катехоламинов, что еще больше усиливает бронходилатирующий эффект. Несовместимы в одном шприце с бензилпенициллином, дибазолом, СаСl2, витамином С. При соединении в порошках с амидопирином, анестезином, барбитуратами и димедроломобразуются отсыревающие смеси с потерей активности всех составляющих их компонентов Фармакодинамические эффекты: - Бронходилатация и увеличение легочной вентиляции - Вазодилатация, снижение общего периферического сосудистого сопротивления ,улучшение почечного, мозгового и коронарного кровотока - Расслабление гладкомышечной мускулатуры внутренних органов - Диуретический эффект - улучшения почечного кровотока и увеличения фильтрации, снижения канальцевой реабсорбции ионов Na+ - Снижение давления в МКК нормализация вентиляционно-перфузионного соотношения - Повышение сократимости скелетной мускулатуры - Противовоспалительное действие - Увеличение мукоцилиарного клиренса - Повышение сродства гемоглобина к кислороду - Стимуляция ЦНС, возбуждение дыхательного и сосудодвигательного центров - Повышение частоты и силы сердечных сокращений, увеличение проводимости , через АВ узел - Торможение агрегации тромбоцитов за счет ингибирования тромбоксана А2 и снижении активации тромбоцитов - Повышение секреции гастрина и соляной кислоты Показания: В качестве препаратов базисной терапии при ХОБЛ и бронхиальной астме. Для лечения бронхообструктивного синдрома любого генеза. При легочной гипертензии. При синдроме ночного апноэ. При хронической цереброваскулярной недостаточности. В комбинированной терапии хронических почечных заболеваний (гломерулонефрит) Противопоказания: гиперчувствительность, кровотечения, язвенная болезнь желудка и 12-пк Геморрагический инсульт.АГ или гипотензия, ОИМ, тахиаритмии, Эпилепсия ,повышенная судорожная готовность. Почечная и печеночная недостаточность Возраст до 3 лет, для пролонгированных пероральных форм - до 12 лет.