Факторы, угнетающие иммунологическую реактивность новорожденного: дефекты питания беременной (дефицитное по микронутриентам), осложненное течение антенатального периода и родов, приводящая к асфиксии, внутричерепной родовой травме; вирусные заболевания, развившиеся как до, так и на фоне бактериальных инфекций; наследственное имунодефицитные состояния; галактоземия и другие наследственные аномалии обмена веществ.
Факторы, увеличивающие риск массивной бактериальной обсемененности ребенка и риск инфицирования госпитальной флоры: бактериальный вагиноз у матери, безводный промежуток более 12 часов (особенно при наличии у матери хронических очагов инфекции в мочеполовой сфере); неблагоприятная санитарно-эпидемиологическая обстановка в родильном доме или больнице, непредотвращающая в частности, возможность перекрестного инфицирования, бактериальной колонизации при инструментальных манипуляциях, «групповой» гнойносептической заболеваемости; тяжелые бактериальные инфекционные процессы у матери в момент или после родов. Например, согласно данным Дж.Сигела и Г.Мак-Кракерна (1991), наличие у матери доказанной инфекции в околоплодных водах увеличивает риск сепсиса у доношенных детей с 0,1 до 5%.
Недоношенность предрасполагает к развитию сепсиса вследствие сочетания первых двух групп факторов. Особенно чувствителен к инфекционным агентам ребенок в момент рождения и в первые дни жизни, что связано с избытком глюкокальцикоидов в момент рождения и в первые дни жизни, что связано с избытком глюкокортикоидов в его крови, транзиторным дисбиоцинозом, формированием иммунологического барьера слизистых оболочек и кожи, физиологичными для этого периода голоданием и катаболической направленностью обмена белков.
Наиболее существенные анте-и интранатальные факторы высокого риска развития неонатального сепсиса:
1. Многочисленные аборты в анамнезе.
2. Гистоз у матери, продолжавшийся более 4 недель.
3. Хронические очаги инфекции, прежде всего в урогенитальной сфере, желудочно-кишечном тракте, аутоимунные заболевания и эндокринопатии у матери.
4. Наличие у матери в родовых путях стрептококка В или его антигенов.
5. Клинически выявленный бактериальный вагиноз у матери.
6. Безводный промежуток более 12 ч.
7. Клинически выраженные бактериальные инфекционные процессы у матери непосредственно до родов и в родах, в частности хориоамнионит, эндометрит после родов.
8. Рождение ребенка с очень низкой массой тела (менее 1500 г.).
9. Асфиксия при рождении или другая патология, потребовавшая реанимационных пособий и /или длительного (более 3 дн.) воздержания от энтерального питания.
10. Хирургические операции особенно с обширным травмированием тканей.
11. Врожденные пороки развития с повреждением кожных покровов, ожоги.
12. СДР 1 типа и отек легких.
13. Респираторный дистресс-синдром у доношенного новорожденного в случае отсутствия улучшения или при ухудшении состояния на фоне - часовой рациональной ИВЛ.
14. Респираторный дистресс-синдром взрослого типа.
15. Многодневная катетеризация пупочной и центральных вен, дефицитное питание матери во время беременности.
16. Внутриутробные инфекции
17. Наследственные имуннодефициты; смерть предыдущих детей в семье от инфекций до 3 мес. Жизни.
18. Сочетание пороки развития или более 5 стигм. Эмбриогенеза.
19. Длительные и массивные курсы антибактериальной терапии у матери в последний месяц беременности.
20. Массивные и длительные курсы антибиотикотерапии у ребенка, использование схем дэскаласыонной антибиотико-терапии в первые неделю жизни [49].
Патогенез. Входными воротами инфекции, приводящей к сепсису, у новорожденных могут быть: пупочная ранка, травмированные кожные покровы слизистые оболочки (на месте инъекций, катетеризации, интубаций, зондов и др.), кишечник, редко - легкие и очень редко - среднее ухо, мочевыводящие пути, глаза. Когда входные ворота инфекции не установлены, диагностируют криптогенный сепсис. Источниками инфекции могут быть мать, персонал, другой больной ребенок.
Путями передачи инфекции- родовые пути матери, руки персонала, инструментарий, аппаратура, предметы ухода.
Г. Н. Спенарский выделял следующие основные звенья патогенеза сепсиса: входные ворота, местный воспалительный очаг, бактериемия, сенсибилизация и перестройка иммунологической реактивности организма, септицемия, септикопиемия.
Кровь у больного сепсисом является не только транспортом бактерий, но и местом их размножения, т. е. она утрачивает способность уничтожать микробы. Этим септицемия и отличается от бактериемии.
Сутью септического процесса является неспособность организма уничтожать микробы, связанная прежде всего с иммунодефецитным состоянием (ИДС). Последнее может быть фоновым, т.е. имевшимся в организме до начала инфекционного процесса, а также закономерно возникающим в ходе его как в результате действия возбудителей и их токсинов, так и вследствие терапии.
Выше уже говорилось, что сепсис практически всегда возникает у ребенка с каким - либо фоновым состоянием, которое, как правило, сопровождается ИДС. Синдром системного воспалительного ответа (ССВО) любого генеза вызывает и/или сочетается с вторичным ИДС. О патогенезе вторичных ИДС «Детские болезни» (СПб: Питер, 2002. - Т. 2. - С. 648-662).
Роль особенностей микробов. Эндотоксины грамотрицательных бактерий (липополисахариды, липопротеин А) способны поражать микроциркуляторное русло как за счет повреждения сосудистого эндотелия (из-за черезмерного лактат - ацидоза, активации перекисного процесса, дефицита АТФ) с обнажением при этом рецепторов адгезии (Е - селектины), так и нарушения реологических свойств крови (активированные нейтрофилы, тромбоциты, обилие иммунных комплексов способствуют повышенной агрегабельности, вязкости и меньшей текучести крови). Они неспецифически стимулируют систему мононуклеарных фагоцитов с соответствующим спектром цитокинов и одновременно вызывают поликлональную активацию В- лимфоцитов, тромбоцитов и эндотелиоцитов, итогом чего является ССВО - узловое звено современного понимания септического процесса. Чувствительность новорожденных к эндотоксинам бактерий повышена из-за низкого уровня в крови белка, связывающего эндотоксины (1/10 по сравнению с детьми школьного возраста и взрослыми).
ДВС - синдром - закономернейшее проявление септического шока, но у детей с сепсисом он не всегда бывает декомпенсированным.
Согласно современной парадигме пищеварения, сформулированной выдающимся отечественным физиологом академиком А.М. Уголевым (1985), в организм в процессе пищеварения поступает по крайней мере 7 энтеральных потоков различных веществ: поток нутриентов, балластных веществ, поток гормонов и других физиологически активных веществ, поток бактериальных метаболитов и др. А. М. Уголев подчеркивал, что, с одной стороны, поток бактериальных метаболитов и токсинов необходим для развития иммунной системы организма, с другой - при дефиците потока нутриентов массивность потока бактериальных токсинов кишечной флоры увеличивается с соответствующими последствиями. Именно поэтому отсутствие энтерального питания - фактор риска развития ИДС и тяжелых инфекционных процессов при минимальном инфицировании. Более того, отечественные педиатры и детские хирурги уже давно обсуждают вопрос о возможной транслокации кишечной флоры при прогрессировании сепсиса [6.16.34].
Стафилококковый энтеротоксин является суперантигеном, неспецифически стимулирующим Т - хелперы и таким образом гиперпродукцию интерлейкини 2 с послелующим развитием интоксикации и даже клиникой комы.
Иммунитет больного. В настоящее время подчеркивается наличие тесной корреляции между тяжестью течения сепсиса и высоким уровнем в крови монокинов - интерлейкинов 1 и 6, туморнекротизирующего фактора (ТНФ, фактор некроза опухолей). Избыток интерлейкина 1 ответствен за лихорадку, расстройства пищеварения, ТНФ - за гиповолемию, метоболические нарушения, типичные для сепсиса, наиболее ранним из которых является снижение аэробного потребления тканями глюкозы и повышение продукции лактата, потерь азота, накопление в крови молекул средней массы (среднецепочечные жирные кислоты, среднемолекулярные пептиды и др.). Дефект фагоцитоза и/или нейтропения - одно из наиболее типичных проявлений неонатального сепсиса. Дефект фагоцитарной функции нейтрофилов связан не только с обменными нарушениями, но и с дефицитом в крови некоторых гуморальных факторов, в частности фибронектина. Чем тяжелее бактериальная инфекция, тем ниже уровень фибронектина в плазме. В первые дни и недели жизни еще недостаточно активен синтез нейтрофилов - низкий миелоидный пул накопления (предшественники нейтрофилов и нейтрофилы костного мозга + юные и молодые формы их в периферической крови), неактивный синтез (особенно при сепсисе) колониестимулирующих миелоидных гемопоэтических факторов. С другой стороны, нейтропения может быть обусловлена и прилипанием лейкоцитов к поврежденному эндотелию, особенно в сосудах легких (что приводит к развитию у больных сепсисом новорожденных РДСВ). Типичной для сепсиса является активация миелопоэза со сдвигом лейкоцитарной формулы влево (повышение отношения палочкоядерные + другие молодые формы к общему проценту нейтрофилов более 0,2). Отсюда понятны и современные тенденции совершенствования терапии больных сепсисом - переливание фибронектина, введение гемопоэтических миелоидных факторов, лечение моноклональными антителами к липопротеину А грамотрицательных бактерий, интерлейкинам 1 и 6, ТНФ, молекулам адгезии - интегринам, а также использование антиадгезивных агентов (пентоксифиллин и др.), гемосорбции, плазмофереза. Еще раз подчеркнем, что больной может погибнуть от избытка цитокинов (монокинов, лимфокинов) при стерильной культуре крови, т.е. неадекватной реакции организма на инфекцию.
Наследственные и приобретенные (например, в результате внутриутробных вирусных инфекций - герпеса, цитомегалии и др.) иммунодефициты - фактор высокого риска развития сепсиса.
Вместе с тем подавление иммунитета, специфическая иммунологическая толерантность могут возникать и при черезмерном количестве микробов в крови - критической массе. Это, в частности, возможно при недостаточном соблюдении правил асептики и антисептики при агрессивном лечении ребенка.
Септической считается бактеремия, превышающая 105 колоний в 1 мл крови (у новорожденных многие авторы снижают эту величину до 103 в 1 мл крови).
При достижении критической массы микробов в крови не только подавляется иммунитет, но и повреждаются тканевые барьеры, эндотелий сосудов, возникает лактат - ацидоз даже при отсутствии гипоксии и ухудшения кровотока в тканях (т.е. без снижения их перфузии). Нарушение функции фагоцитов (макрофагов и микрофагов), эндотелия сосудов приводит к уменьшению активности удаления комплексов антиген + антитела + комплемент (циркулирующих иммунных комплексов - ЦИК) из крови. Большое количество ЦИК в крови, содержащих избыток антигена по сравнению с комплементом, также может повреждать ткани - возникает порочный круг. Вероятно, имеется и генотипическое предрасположение к развитию сепсиса, что указывает повышенная по сравнению с распространением в популяциичастота среди больных лиц с группой крови А (II) определенных HLA - антигенов.
Различают по крайней мере две стадии синдрома системного воспалительного ответа.
В первой стадии из-за эффекта избытка цитокинов, катехоламинов и других биогенных аминов, микробных токсинов (обычно эндотоксинов) повышается анаэробное потребление сосудистым эндотелием и тканями глюкозы, возникает лактат - ацидоз (вначале компенсированный, т.е. при неизмененной рН крови), повышается периферическое сосудистое сопротивление, артериальное давление, но, в частности и из-за быстрого появления прекапилляного сосудистого шунтирования, снижается капиллярная перфузия тканей. Это приводит к одышке, тахикардии при нормальном или повышенном центральном венозном давлении и минутном объеме сердца. В дальнейшем происходит повреждение эндотелия стенки капилляров токсинами, циркулирующими иммунными комплексами, тканевая гипоксия сопровождается скоплением крови в капиллярах и выходом жидкой части в ткани, отеком, гиповолемией, нарушением утилизации глюкозы тканями и гипергликемией. Одновременно активируются агрегация тромбоцитов, внутрисосудистое свертывание крови, ухудшаются реологические свойства, что вместе с гиповолемией и вызывает тяжелую микроциркуляторную недостаточность. Клинически в начальном периоде, несмотря на снижение АД, кожа имеет обычную окраску и температуру на ощупь.
В это время типичны гипокапния, т.е. гиповентиляция при метоболическом ацидозе, олигурия, возбуждение, беспокойство, гиперкинезы, тремор, вздутия живота.
Во второй стадии ССВО при прогрессирующем ухудшении периферической гемодинамики развиваются признаки органной недостаточности. Подчеркнем, что, согласно современным данным, в отделениях интенсивной терапии новорожденных примерно лишь у 20% болных ССВО и полиорганной недостаточностью имеют инфекционный генез [31.34].