Ці препарати посилюють перистальтику товстого кишечника і полегшують виведення калових мас. Найбільш широкого застосування набули препарати із листя сени, кори крушини, кореня ревеню, плодів жостера, листя алое та ін. Антраглікозиди, які є у рослинній сировині, не мають проносної дії. Лише після відщеплення від їх молекули флавоїдної частини у лужному середовищі кишечника під впливом бактеріальної флори і вивільнення антрахінонів (емозин, хризофанеїн, сенідини та ін.) препарати набувають здатності стимулювати перистальтику кишечника. До антрахінонів дуже чутливі рецептори товстого кишечника: вони реагують на такі концентрації цих речовин, до яких рецептори тонкої кишки не чутливі. Крім того, саме в тонкому кишечнику вивільняється основна кількість антрахінонів, де й виявляється їх дія. Антрахінони частково всмоктуються у кров і виділяються із сечею та потом, також можуть виділятися з молоком матері. Призначають препарати частіше на ніч або вранці перед сніданком, але не частіше ніж 1 раз на 2-3 дні. Проносний ефект розвивається через 8-10 годин. При тривалому застосуванні препаратів, що містять антраглікозиди, можуть розвиватися пошкодження слизової оболонки, а потім і м`язового шару кишки. У результаті відкладання антраглікозидів у слизовій оболонці поступово розвивається атрофія м`язового шару, і запори набувають хронічного перебігу та важко піддаються терапії. Довготривале використання антраглікозидів супроводжується порушеннями функції печінки.
Фенолфталеїн, ізафенін, гуталакс, дуфалак, бісакодил та ін. синтетичні проносні засоби за своїми ефектами та показаннями до застосування подібні до препаратів рослинного походження, але відрізняються іншими механізмами дії.
Фенолфталеїн всмоктується у тонкому кишечнику і потім секретується у товстому, де подразнює рецепторні закінчення і затримує абсорбцію електролітів і води. Проносний ефект розвивається через 6-8 годин. Препарат добре переноситься, однак в організмі може кумулювати і несприятливо впливати на нирки. Можливі алергічні реакції, кишкові коліки, прискорене серцебиття, колапс.
Ізафенін за механізмом дії і показаннями подібний до фенол-фталеїну, але дещо менш токсичний.
Препарати гуталакс, дуфалак і бісакодил близькі за хімічною будовою і своїми властивостями. Вони не всмоктуються у шлунково-кишковому тракті. У товстому кишечнику під дією бактерій від цих препаратів відщеплюються певні радикали, і препарати перетворюються в активну форму, яка чинить стимулювальну дію на рецептори слизової оболонки кишечника і посилює його перистальтику. Застосовують препарати при хронічних запорах і за необхідності випорожнення кишечника при діагностичних процедурах. Призначають всередину, ефект розвивається через 6-10 годин.
Існують комбіновані проносні препарати для лікування хронічних запорів – кафіол, регулакс.
Послаблювану дію мають вазелінове масло та інші інертні масла. А дисахариди (лактулоза і сорбітол) розм`якшують вміст товстої кишки і збільшують його об`єм, що призводить до збільшення перистальтики. Для швидкого випорожнення прямої кишки використовують гліцеринові свічки. Вони подразнюють слизову і стимулюють скорочення прямої кишки через 15-20 хвилин.
Сечогінними називають лікарські засоби різної хімічної структури, які сприяють виведенню із організму солей та води. Згідно із сучасним розумінням основою механізму дії препаратів є здатність виводити із організму в першу чергу солі натрію. Враховуючи це, сечогінні засоби іноді називають “салуретиками”. Сечогінні засоби досить широко застосовуються в медицині, у тому числі у невідкладній терапії. Затримкою солей та води в організмі із збільшенням гідратації тканин, утворенням набряків і накопиченням рідини у порожнинах супроводжуються багато захворювань нирок, серцево-судинна недостатність, деякі форми патології печінки та інші захворювання.
Механізм дії діуретиків можна зрозуміти лише на основі сучасних уявлень про процес утворення сечі. За добу в нирках людини фільтрується 150-200 л рідини, яка містить 25000 мекв. натрію. Близько 2 літрів рідини і 100 мекв. натрію виводиться із сечею, тобто майже 99% первинної сечі зазнає реабсорбції у нефроні. Реабсорбція натрію відбувається із просвіту канальця всередину клітини спочатку через апікальну мембрану. Вважають, що транспорт натрію через апікальну мембрану здійснюється за допомогою білка-переносника, синтез якого регулює альдостерон. Альдостерон спочатку зв`язується з рецепторами клітин ниркового канальця, потім транспортується всередину клітин, де взаємодіє з ядром і стимулює синтез інформаційної РНК, яка контролює синтез білків-переносників (пермеаз) на рибосомах. Натрій, потрапивши у клітину, потім реабсорбується через базальну мембрану епітелію ниркових канальців до інтерстицію і капілярів. Транспорт натрію через базальну мембрану є активним процесом, який відбувається проти градієнта концентрації із затратою енергії за допомогою спеціальних насосів. Один із насосів переносить іони натрію в обмін на іони калію, а інший переносить іони натрію разом із хлором або іонами гідрокарбонату незалежно від іонів калію. За іонами натрію пасивно реабсорбується вода. Ресинтез необхідної АТФ забезпечується за рахунок окисного фосфорилювання у кортикальному шарі нирки і за рахунок гліколізу - у мозковому шарі. Для реабсорбції має значення можливість транспортування іонів натрію не лише через клітину, але і міжклітинними просторами. Натрій “закачується” боковими поверхнями клітин у “сліпі” канали, просвіт яких закритий з боку апікальної мембрани, але відкритий з боку базальної мембрани. Підвищення концентрації натрію у цих міжклітинних просторах супроводжується течією води із канальця у перитубулярні капіляри. Міжклітинні щілини створюють умови для надходження води і натрію із перитубулярного простору всередину канальця, що є дуже важливим.
Ступінь опору стінки канальця для реабсорбції води різний. Низхідний відділ петлі Генле добре проникний для води, а висхідний відділ - для іонів натрію і хлору, але погано проникний для води. Кінцеве формування вторинної сечі здійснюється у дистальному відділі нефрону і збиральних трубочках.
Транспорт натрію і води контролюється гормонами. Вазопресин (антидіуретичний гормон) контролює затримку води в організмі. Мінералокортикоїдний гормон (альдостерон) стимулює затримку натрію. Одночасно відбувається пасивна секреція калію із клітин нефрону через апікальну мембрану за електрохімічним градієнтом. Транспорт натрію у нирках регулює також натрійуретичний фактор, який секретується передсердями, гіпоталамусом і печінкою. Також беруть участь у регуляції екскреції натрію естрогени, соматотропний гормон, інсулін (посилюють реабсорбцію натрію); прогестерон, паратгормон, глюкагон (пригнічують реабсорбцію натрію). Мають значення також локальні фактори, які утворюються в нирках (кініни, простагландини, дофамін та ін.).
Ураховуючи принципи функціонування системи сечоутворення, стає очевидним, що лікарські препарати, які стимулюють сечовиділення, можуть безпосередньо впливати на сечоутворення в нирках або змінювати гормональну регуляцію.
Існує значна кількість класифікацій сечогінних засобів. Ми наведемо класифікацію, що ґрунтується на механізмі та локалізації дії препаратів.
І Засоби, що діють на рівні клітин епітелію ниркових канальців.
1 Засоби, які впливають на рівні базальної мембрани:
а) похідні антранілової та бензойної кислот: фуросемід, торасемід, буфенокс;
б) похідні бензаміду: клопамід, індопамід;
в) похідні бензотіадіазепіну - тіазиди: дихлотіазид, політіазид, циклометіазид;
г) похідні дихлорфеноксіоцтової кислоти: кислота етакринова;
д) інгібітори карбоангідрази: діакарб.
2 Засоби, які впливають на рівні апікальної мембрани:
а) препарати, які блокують білки-переносники натрію: тріамтерен, амілорид;
б) антагоністи альдостерону: спіронолактон.
3 Осмотичні діуретики: сечовина, маніт.
4 Засоби, які підвищують кровопостачання нирок: еуфілін, теобромін.
5 Рослинні сечогінні засоби: трава польового хвоща, листя мучниці, березові бруньки, лист ортосифону, квітки волошки синьої, леспенефрил та ін.
Залежно від сили сечогінної дії всі препарати можна розділити на такі групи.
1 Найбільш ефективні діуретики: фуросемід (лазикс), етакринова кислота (урегіт), клопамід (бринальдикс), маніт, сечовина.
2 Діуретики з середньою ефективністю: тіазидні діуретики (дихлотіазид та ін.), оксодолін (гігротон).
3 Слабкі діуретики: спіронолактон (верошпірон, альдактон), діакарб, тріамтерен, амілорид, препарати рослинного походження.
Залежно від швидкості розвитку сечогінної дії препарати поділяють на такі групи.
1 Препарати зі швидким розвитком ефекту (30-40 хвилин): фуросемід, кислота етакринова, сечовина, маніт, буфенокс, торасемід.
2 Препарати із середньою швидкістю розвитку ефекту (ефект починається через 1-4 години і триває до 9-24 годин): дихлотіазид, діакарб, еуфілін, теофілін, циклометіазид, клопамід, оксодолін, тріамтерен, індопамід .
3 Препарати з повільним розвитком ефекту (ефект починається через 2-5 днів і триває 5-7 днів): спіронолактон, капреонат калію.
ПРЕПАРАТИ, ЯКІ ДІЮТЬ НА РІВНІ
ЕПІТЕЛІАЛЬНИХ КЛІТИН НИРКОВИХ
КАНАЛЬЦІВ
Похідні антранілової і бензойної кислот
Фуросемід, торасемід, буфенокс блокують гексокіназу, малат- і сукцинатдегідрогеназу, а також Na+,K+-АТФазу, у результаті чого енергетичне забезпечення натрієвого насоса погіршується. Крім того, препарати роз`єднують процеси утворення енергії та її надходження до насосів. Усе це сприяє зменшенню потоку натрію через базальну мембрану в інтерстиціальний простір. Суттєвий вклад у дію сечогінних препаратів роблять простагландини і кініни, які розширюють ниркові судини і посилюють натрійуретичний ефект.
Основним відділом, де діють препарати, є висхідна ділянка петлі Генле. Деякою мірою похідні антранілової кислоти порушують процес реабсорбції у проксимальних канальцях.
Усі препарати зазначеної групи виявляють калійуретичну дію, що є несприятливим моментом. Вона зумовлена підвищенням проникності люмінальної мембрани дистального відділу для іонів натрію, що супроводжується підвищенням внутрішньоканалового потенціалу і зростанням пасивної секреції іонів калію всередину канальця.
Фуросемід (лазикс) вперше впроваджений у практику в 1963 році. Препарат має виражений сечогінний ефект як при ентеральному, так і при парентеральному введенні. Після приймання всередину ефект розвивається через 30-60 хвилин, триває 6-8 годин. При внутрішньовенному введенні ефект розвивається через 5-10 хвилин і триває 2-4 години. Препарат добре всмоктується у шлунково-кишковому тракті, зв`язується із білками плазми крові. Метаболізується фуросемід у печінці шляхом гідролізу та кон`югації з глюкуроновою кислотою. Виводиться нирками. Фуросемід малотоксичний: широта терапевтичної дії від 0,002г до 2,0г. Препарат є одним із найсильніших діуретиків, які застосовуються при порушеннях водно-сольової рівноваги будь-якої етіології. Показаний фуросемід при хронічних набряках серцевого, ниркового, печінкового походження, причому у цих випадках його можна використовувати для тривалої терапії. Крім того, лазикс використовують для ліквідації гострої серцевої недостатності, при набряку легенів і мозку будь-якого генезу, при гострій і хронічній нирковій недостатності, для форсованого діурезу при отруєннях, під час лікування гіпертонічної хвороби і купірування гіпертензивних кризів. Лікувальний ефект фуросеміду при гіпертонічній хворобі зумовлений не стільки зменшенням об`єму циркулюючої крові і зниженням вмісту натрію в організмі, а більшою мірою зменшенням вмісту натрію в стінках артеріол, у результаті чого зменшується чутливість судин до судинозвужувальних впливів катехоламінів. При терапії фуросемідом можуть виявлятися такі побічні ефекти, як гіпокаліємія, гіпохлоремічний алкалоз, гіперурикемія в результаті підвищеної секреції сечової кислоти (фуросемід конкурує із сечовою кислотою за зв`язування зі спеціальним переносником у проксимальних канальцях), гіперглікемія (зумовлена зменшенням секреції інсуліну підшлунковою залозою), гіпокальціємія, гіпомагніємія, гіперренінемія, ототоксичність (при внутрішньовенному введенні великих доз препарату).
Маніт і сечовина мають виражений діуретичний і слабкий салуретичний ефекти. Препарати вводять внутрішньовенно повільно, струминно. Ефект розвивається через 10-15 хвилин і триває 4-6 годин. Сечовину можна призначати всередину. Препарати добре фільтруються у клубочках і практично не реабсорбуються із первинної сечі. Завдяки цьому вони створюють високий осмотичний тиск у просвіті канальців, що затримує реабсорбцію води. Діурез набуває водного характеру. Враховуючи, що концентрація натрію всередині проксимального канальця знижена, стає очевидною поява концентраційного градієнта для натрію із інтерстицію всередину канальця. При цьому натрій проходить по каналах, які розміщені у міжклітинних просторах. Крім того, осмотичні діуретики, підвищуючи осмотичні властивості крові, сприяють надходженню рідини у кров`яне русло і збільшенню об`єму циркулюючої крові. Це супроводжується подразненням волюморецепторів і активацією секреції натрійуретичного гормону, який збільшує натрійурез. Однак екскреція натрію збільшується меншою мірою, ніж екскреція води. Як сечогінні засоби ці препарати використовують рідко.
Застосовують маніт і сечовину як дегідратуючі засоби при набряках мозку і легенів, при глаукомі, для форсованого діурезу при отруєннях, при гострій нирковій недостатності, при шокових станах із зниженням артеріального тиску.
Потрібно мати на увазі, що небезпечно проводити дегідратаційну терапію у хворих із серцевою недостатністю. Підвищення осмотичних властивостей крові супроводжується збільшенням об`єму внутрішньосудинної рідини, особливо при супутній недостатності нирок. Підвищення тиску в малому колі кровообігу та артеріального тиску може стати причиною перевантаження лівого шлуночка та розвитку набряку легенів.
При застосуванні осмотичних діуретиків можуть виявлятися такі ускладнення, як дегідратація, гіпонатріємія, порушення свідомості, нудота, блювання, запаморочення, болі за грудниною. Дітям до 1 року призначати осмотичні діуретики не рекомендують.
Еуфілін, теофілін, теобромін підвищують діурез за рахунок збільшення кровообігу нирок і збільшення клубочкової фільтрації. Одночасно препарати деякою мірою зменшують реабсорцію натрію у проксимальних відділах нефронів. Вважають, що важливе значення у пригніченні реабсорбції натрію у нефроні належить здатності диме-тилксантинів активувати пуринові (аденозинові) рецептори і пригнічувати активність фосфодіестерази, сприяючи накопиченню цАМФ, що супроводжується зниженням ефекту антидіуретичного гормону.
Диметилксантини - слабкі діуретики. Їх застосовують для людей похилого віку при хронічних захворюваннях, які супроводжуються незначними набряками. До ксантинів дуже чутливі діти. При внутрішньовенному введенні цих препаратів у них можуть розвиватися тяжкі отруєння. У зв`язку з цим диметилксантини протипоказані дітям до 2 років.
Рослинні засоби займають особливе місце в групі діуретиків. Їх застосовують у вигляді настоїв та відварів. Як сечогінні застосовуються препарати окремих рослин або їх комбінації. Листя мучниці, ортосифону, леспенефрил, брусниці; бруньки і молоді листя берези, трава польового хвоща, квітки волошки синьої, плоди ялівцю та ін. мають м`яку сечогінну дію, механізм якої недостатньо з`ясований. Рослинні препарати недостатньо ефективні при виражених набряках, значній затримці рідини та солей. Призначають їх для підтримуючої терапії дітям і пацієнтам похилого віку. Сечогінні збори застосовують у легких випадках затримки рідини і для її профілактики у хворих із патологією серцево-судинної системи і печінки, при запальних захворюваннях сечовивідної системи. Приймають ці препарати 3-4 рази на день. Терапія рослинними діуретиками не супроводжується порушеннями електролітного балансу.
Леспенефрил – препарат, який одержують із листя і стебел рослини леспеза головчата і плодів анісу. Застосовують препарат для зменшення азотемії при нирковій недостатності. Одночасно препарат збільшує діурез, підвищує виведення натрію і меншою мірою – калію, посилює виведення із сечею азотистих сполук. Показаний леспенефрил при гострих та хронічних (помірного ступеня) нефритах, які супроводжуються гіперазотемією, а також при позанирковій азотемії. Призначають препарат всередину по 1-2 чайні ложки на день, у тяжких випадках – по 2-3 (до 6) чайних ложки на день. Перед прийманням препарат розводять невеликою кількістю води, яка містить мінеральні речовини. Для підтримуючої терапії застосовують препарат тривало по 0,5-1 чайній ложці через день.
Діакарб - слабкий сечогінний препарат, який частіше за все призначають всередину. Ефект розвивається через 1-1,5 години і триває 6-12 годин. Діакарб пригнічує карбоангідразу (фермент який у клітинах ниркових канальців каталізує реакцію утворення із води і вуглекислого газу вугільної кислоти: Н2О + СО2 Н2СО3).
Вугільна кислота, у свою чергу, дисоціює на іони Н+ і НСО3-. Здатність нирок секретувати у сечу іони водню і реабсорбувати іони гідрокарбонату забезпечує підтримку кислотно-лужної рівноваги в організмі.
Діакарб впливає переважно на проксимальні канальці, однак його ефект зберігається деякою мірою в дистальних канальцях і збиральних трубочках. У результаті в сечі залишається деяка кількість бікарбонату натрію, який не реабсорбувався, що надає сечі лужного характеру. Лужний резерв крові при цьому зменшується. Затримка іонів водню супроводжується компенсаторним збільшенням секреції калію. При лікуванні діакарбом швидко розвивається гіперхлоремічний ацидоз, на фоні якого препарат втрачає ефективність.
Діакарб застосовують як сечогінний засіб в основному для боротьби з алкалозом, у тому числі гіпохлоремічним, що спричинений іншими діуретиками. Також діакарб показаний при загостренні глаукоми та при глаукоматозних кризах. Препарат пригнічує активність карбоангідрази війчастого тіла ока, тим самим зменшуючи секрецію камерної вологи. Пригніченням карбоангідрази пояснюється також зменшення вироблення спинномозкової рідини і зниження внутрішньочерепного тиску при введенні діакарбу. Препарат може бути використаний під час лікування гострого отруєння барбітуратами для олужнення сечі, що посилює виведення із організму барбітуратів.
Основними ускладненнями, які супроводжують терапію діакарбом, є ацидоз і гіпокаліємія.
Тріамтерен і амілорид - слабкі діуретики. Призначають їх усередину. Ефект розвивається через 15-20 хвилин і триває 6-8 годин. Діуретичний ефект препаратів зумовлений пригніченням пасивного транспорту натрію через апікальну мембрану на рівні дистальних канальців і збиральних трубочок. Тріамтерен і амілорид взаємодіють як з переносником натрію, так і з натрієвими каналами, запобігаючи проходженню іонів натрію через них. Особливістю препаратів є збереження калію в організмі.
Застосовують тріамтерен і амілорид при довготривалій підтримувальній монотерапії хронічної серцево-судинної недостатності різного генезу, гіпертонічної хвороби, цирозу печінки. Більш широко використовують їх у поєднанні з тіазидними і петльовими діуретиками, які є причиною гіпокаліємії.
Як побічні ефекти можуть спостерігатися гіперкаліємія, нудота, блювання, головний біль, судоми у м`язах нижніх кінцівок.
Спіронолактон (верошпірон, альдактон) за хімічною будовою подібний до альдостерону і є його структурним антагоністом. Препарат запобігає взаємодії альдостерону з ядерним хроматином, у результаті чого блокується ДНК-залежний синтез і-РНК, яка забезпечує синтез білка-переносника іонів натрію. Це і є основою діуретичного ефекту спіронолактону. Препарат затримує калій в організмі.
Призначають спіронолактон усередину за тими самими показаннями, що й тріамтерен та амілорид, а також при гіперальдостеронізмі. Ефект розвивається через 2-5 днів і триває кілька діб. Препарат має низьку токсичність. Часто його призначають разом із діуретиками, які викликають гіпокаліємію.