• невысокие финансовые затраты.
Отрицательные моменты спленэктомии:
•отсутствие эффекта у 20% больных [2];
•пожизненный риск синдрома отягощенной постспленэктомической инфекции
(OPSI-синдрома) [2];
•риск постоперационных тромбозов в системе воротной вены [40];
•необходимость вакцинации [41, 42].
После спленэктомии необходимо проводить вакцинацию поливалентной пневмококковой вакциной к Streptococcus pneumonia (Pneumovax 23) подкожно каждые 5
лет; вакциной к Haemophilus influenza тип (HibTITER) внутримышечно без ревакцинации;
четырехвалентной комбинированной вакциной к Neisseria meningittidis (группы A, C, Y и W-135) с дифтерийным токсоидом (Menacta) внутримышечно больным в возрасте от 16 до
55 лет с ревакцинацией каждые 3--5 лет или четырехвалентной менингококковой вакциной к Neisseria meningittidis (Menomune-A/C/Y/W-135) подкожно больным старше 55
лет с ревакцинацией каждые 3--5 лет [41, 42].
2)Агонисты рецепторов тромбопоэтина (миметики тромбопоэтина) – ромиплостим
(Энплейт) и элтромбопаг (Револейд).
Агонисты тромбопоэтиновых рецепторов или миметики тромбопоэтина –
препараты неиммуносупрессивного действия, стимулирующие выработку тромбоцитов за счет активации рецептора к тромбопоэтину на тромбоцитах и МКЦ [43--46]. Препараты этой группы используют при хронических рецидивирующих и рефрактерных формах болезни. Они эффективны и безопасны при кратковременной и длительной (более 5 лет)
терапии ИТП и назначаются для постоянного приема с целью поддержания количества тромбоцитов на безопасном уровне (не менее 50,0 × 109/л). После прекращения лечения
26
тромбоциты снижаются до исходной концентрации и ниже, но в редких случаях отмечается стойкая ремиссия, и лечение может быть прекращено [47--58].
Препараты прошли международные клинические испытания I--IV фазы с плацебо-
контролируемыми группами (уровень доказательности А) [50, 51, 55--57, 59].
Показаниями к лечению миметиками тромбопоэтина являются:
•неэффективность терапии 1-й линии;
•осложнения от ГКС и ВВИГ;
•противопоказания к спленэктомии;
•отказ больного от спленэктомии;
•необходимость уменьшения риска кровотечения перед плановым хирургическом вмешательстве.
Противопоказания и осторожность при назначении миметиков тромбопоэтина:
•отягощенный тромботический анамнез (артериальные и венозные тромбозы);
•печеночная недостаточность;
•беременность и период лактации (препараты не зарегистрированы для лечения беременных).
•факторы риска тромбозов (дефицит антитромбина III и мутации фактора Лейдена и протромбина и др.) – применение с осторожностью с целью профилактики тромботических осложнений;
Ромиплостим (Энплейт) -- препарат для подкожного введения 1 раз в неделю -- в
среднем эффективен у 95% больных, у 88--97% пациентов до спленэктомии и у 79--90%
после [47, 48, 50, 51]. Частота тромбоцитарного ответа выше, чем при стандартной и сочетанной терапии (стандартная и ритуксимаб). Доза препарата индивидуальна и титруется из расчета от 1 до 10 мкг/кг массы тела для установления минимальной дозы,
27
повышающей и поддерживающей количество тромбоцитов в интервале от 50,0 × 109/л до
200,0 × 109/л. На схеме 4 приведен процесс подбора индивидуальной дозы препарата.
Начальная доза -- 1 мкг/кг массы тела, максимальная -- 10 мкг/кг массы тела. В
ряде клинических исследований 2-й и 3-й фазы применялась начальная доза ромиплостима 3 мкг/кг [60, 61]. Время ожидаемого ответа -- минимум 2 недели. При двукратном последовательном количестве тромбоцитов менее 50,0 × 109/л доза ромиплостима (энплейта) повышается на 1 мкг/кг при еженедельном контроле общего анализа крови -- ОАК. При достижении количества тромбоцитов от 50,0 × 109/л до 200,0 × 109/л доза ромиплостима не меняется. При двукратном (в течение 2 нед) количестве тромбоцитов 200,0 × 109/л и однократном от 200,0 × 109/л до 400,0 × 109/л доза снижается на 1 мкг/кг до стабилизации тромбоцитов в интервале от 50,0 × 109/л до 200,0 × 109/л. При повышении тромбоцитов выше 400,0 × 109/л делается перерыв в лечении до момента снижения тромбоцитов менее 200,0 × 109/л. В дальнейшем лечение продолжается со снижением дозы на 1 мкг/кг.
При сочетанной терапии (ГКС и ромиплостим) при достижении показателей тромбоцитов в интервале от 100,0 × 109/л до 200,0 × 109/л первоначально производится отмена ГКС при стабильной дозе ромиплостима, а затем -- отработка индивидуальной дозы ромиплостима по протоколу, представленному на схеме 4. После отмены ГКС следует ожидать снижения количества тромбоцитов.
До определения индивидуальной дозы необходим еженедельный контроль ОАК,
затем -- 1 раз в месяц. Введение препарата больной может осуществлять самостоятельно.
Эффективность терапии при длительном применении не снижается. Возможны минимальные побочные действия: головная боль и артралгии, не снижающие качества жизни больных.
28
Другой препарат группы миметиков тромбопоэтина с аналогичным механизмом действия – это элтромбопаг (револейд). При кратковременном лечении эффективность составляет 78--85%, при долгосрочном -- 51--66%. Результаты терапии у больных со спленэктомией и без спленэктомии аналогичны [55]. Препарат прошел международные клинические испытания I--IV фазы с плацебо-контролируемыми группами (уровень доказательности А) [53--57].
Элтромбопаг используется в таблетированной форме в дозах 25, 50 и 75 мг ежедневно внутрь за 2 ч до или после еды. При употреблении в пищу молочных продуктов или минеральных добавок, содержащих алюминий, кальций, железо, магний,
селен и цинк, а также лекарственных препаратов с обволакивающим действием этот интервал увеличивается до 4 ч. Исключается сочетание агонистов тромбопоэтина и статинов. Доза элтромбопага (Револейда) индивидуальна и подбирается постепенно,
начиная с дозы 50 мг в сутки ежедневно внутрь. При количестве тромбоцитов менее 50,0
× 109/л доза элтромбопага (Револейда) повышается до максимальной (75 мг в сутки) при еженедельном контроле ОАК. При достижении количества тромбоцитов от 50,0 × 109/л до
150,0 × 109/л доза Револейда не меняется. При показателе тромбоцитов от 150,0 × 109/л до
250,0 × 109/л доза снижается до стабилизации тромбоцитов в интервале от 50,0 × 109/л до
200,0 × 109/л. Это является индивидуальной дозой. При повышении количества тромбоцитов выше 250,0 × 109/л необходим недельный и более перерыв в лечении с контролем количества тромбоцитов 2 раза в неделю. При снижении тромбоцитов до 100,0 × 109/л и ниже лечение возобновляется, но со снижением суточной дозы на 25 мг (схема
5). Если пациент первоначально получает сочетанную терапию -- ГКС и элтромбопаг, при количестве тромбоцитов 100,0 × 109/л первоначально производится постепенная отмена ГКС. При этом следует ожидать транзиторного снижения количества тромбоцитов. При полной отмене ГКС и стабильных показателях тромбоцитов от 100,0 × 109/л до 200,0 ×
29
109/л начинается снижение дозы элтромбопага (Револейда). До установления индивидуальной дозы мониторинг количества тромбоцитов (по мазку) проводится еженедельно, показатели функции печени - каждые 2 недели. После отработки индивидуальной дозы -- 1 раз в месяц.
Клинико-гематологический эффект в виде купирования геморрагического синдрома и повышения содержания тромбоцитов выше безопасного (50,0 × 109/л)
наступает через 2 нед после начала лечения [52, 53, 55]. Побочные действия – головная боль и гепатобилиарные события в виде транзиторного повышения концентрации трансаминаз различной степени у 13% больных приводит к необходимости назначения гепатопротекторов, снижению дозы, а в тяжелых случаях -- к отмене препарата [54, 57].
Критерии прогноза эффективности и сроков прекращения терапии миметиками тромбопоэтина отсутствуют. Через 6--12 мес после получения стойкого ответа на терапию следует начинать медленное снижение дозы препаратов с постепенным титрованием дозы.
В случаях непереносимости (например, при аллергических реакциях) или резистентности к одному из препаратов-агонистов рецепторов тромбопоэтина возможна замена одного препарата на другой. При этом побочные явления, обусловленные предшественником, купируются у всех больных. У 50--80% больных смена препарата приводит к прекращению колебаний тромбоцитов и получению ответа на терапию [62].
При выборе терапии 2 линии (спленэктомия или агонисты рецепторов тромбопоэтина) следует принимать во внимание не только медицинские показания, но и предпочтения больного.
Терапия персистирующей ИТП 3-й линии
К препаратам терапии 3 линии при персистирующей ИТП относится ритуксимаб. В
настоящее время препарат не зарегистрирован для лечения ИТП, однако может
30